Methaqualone
| 1. NOM |
| 1.1 Substance |
| 1.2 Classe |
| 1.3 Synonymes |
| 1.4 Numéros d'identification |
| 1.4.1 numéro CAS |
| 1.4.2 Autres numéros |
| 1.5 Noms commerciaux |
| 1.6 Fabricants, importateurs |
| 2. RESUME |
| 2.1 Principaux risques et organes cibles |
| 2.2 Résumé des effets cliniques |
| 2.3 Diagnostic |
| 2.4 Premiers gestes et principes de traitement |
| 3. PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES |
| 3.1 Origine de la substance |
| 3.2 Structure chimique |
| 3.3 Propriétés physiques |
| 3.3.1 Couleur |
| 3.3.2 Etat/Présentation |
| 3.3.3 Description |
| 3.4 Autres caractéristiques |
| 3.4.1 Durée de conservation de la substance |
| 3.4.2 Conditions de stockage |
| 4. UTILISATIONS |
| 4.1 Indications |
| 4.1.1 Indications |
| 4.1.2 Description |
| 4.2 Posologie en thérapeutique |
| 4.2.1 Adultes |
| 4.2.2 Enfants |
| 4.3 Contre-indications |
| 5. VOIES D'ENTREE |
| 5.1 Voie orale |
| 5.2 Inhalation |
| 5.3 Voie cutanée |
| 5.4 Voie oculaire |
| 5.5 Voie parentérale |
| 5.6 Autres |
| 6. CINETIQUE |
| 6.1 Absorption selon la voie d'exposition |
| 6.2 Distribution selon la voie d'exposition |
| 6.3 Demi-vie biologique selon la voie d'exposition |
| 6.4 Métabolisme |
| 6.5 Elimination selon la voie d'exposition |
| 7. PHARMACOLOGIE ET TOXICOLOGIE |
| 7.1 Mode d'action |
| 7.1.1 Toxicodynamie |
| 7.1.2 Pharmacodynamie |
| 7.2 Toxicité |
| 7.2.1 Données chez l'homme |
| 7.2.1.1 Adultes |
| 7.2.1.2 Enfants |
| 7.2.2 Données chez l'animal |
| 7.2.3 Données in vitro |
| 7.3 Carcinogénicité |
| 7.4 Tératogénicité |
| 7.5 Mutagénicité |
| 7.6 Interactions |
| 7.7 Principaux effets indésirables |
| 8. ANALYSES TOXICOLOGIQUES ET EXAMENS BIOCHIMIQUES |
| 8.1 Echantillonnage |
| 8.1.1 Prélèvement de spécimens et d'échantillons |
| 8.1.1.1 Analyses toxicologiques |
| 8.1.1.2 Analyses biomedicales |
| 8.1.1.3 Analyse des gaz du sang artériel |
| 8.1.1.4 Analyses hématologiques |
| 8.1.1.5 Autres analyses (non spécifiées) |
| 8.1.2 Stockage des spécimens et échantillons de laboratoire |
| 8.1.2.1 Analyses toxicologiques |
| 8.1.2.2 Analyses biomedicales |
| 8.1.2.3 Analyse des gaz du sang artériel |
| 8.1.2.4 Analyses hématologiques |
| 8.1.2.5 Autres analyses (non spécifiées) |
| 8.1.3 Transport des spécimens et échantillons de laboratoire |
| 8.1.3.1 Analyses toxicologiques |
| 8.1.3.2 Analyses biomédicales |
| 8.1.3.3 Analyse des gaz du sang artériel |
| 8.1.3.4 Analyses hématologiques |
| 8.1.3.5 Autres analyses (non spécifiées) |
| 8.2 Analyses toxicologiques et interprétation |
| 8.2.1 Tests sur le(s) élément(s) toxiques des échantillons |
| 8.2.1.1 Test(s) qualitatif(s) simple(s) |
| 8.2.1.2 Test(s) qualitatif(s) de confirmation |
| 8.2.1.3 Méthode(s) quantitative(s) simple(s) |
| 8.2.1.4 Méthode(s) quantitative(s) de confirmation |
| 8.2.2 Test(s) sur les spécimens biologiques |
| 8.2.2.1 Test(s) qualitatif(s) simple(s) |
| 8.2.2.2 Test(s) qualitatif(s) de confirmation |
| 8.2.2.3 Méthode(s) quantitative(s) simple(s) |
| 8.2.2.4 Méthode(s) quantitative(s) de confirmation |
| 8.2.2.5 Autre(s) méthode(s) spécifique(s) |
| 8.2.3 Interprétation des analyses toxicologiques |
| 8.3 Examens biomédicaux et interprétation |
| 8.3.1 Analyse biochimique |
| 8.3.1.1 Sang, plasma ou sérum |
| 8.3.1.2 Urine |
| 8.3.1.3 Autres liquides |
| 8.3.2 Analyse des gaz du sang artériel |
| 8.3.3 Analyses hématologiques |
| 8.3.4 Interprétation des examens biochimiques |
| 8.4 Autres examens biochimiques (diagnostiques) et interprétation |
| 8.5 Interprétation globale de l'ensemble des analyses et examens toxicologiques |
| 8.6 Références |
| 9. EFFETS CLINIQUES |
| 9.1 Intoxication aiguë |
| 9.1.1 Ingestion |
| 9.1.2 Inhalation |
| 9.1.3 Voie cutanée |
| 9.1.4 Contact oculaire |
| 9.1.5 Voie parentérale |
| 9.1.6 Autres voies |
| 9.2 Intoxication chronique |
| 9.2.1 Ingestion |
| 9.2.2 Inhalation |
| 9.2.3 Voie cutanée |
| 9.2.4 Contact oculaire |
| 9.2.5 Voie parentérale |
| 9.2.6 Autres voies |
| 9.3 Evolution, pronostic, cause du décès |
| 9.4 Description analytique des effets cliniques |
| 9.4.1 Cardio-vasculaires |
| 9.4.2 Respiratoires |
| 9.4.3 Neurologiques |
| 9.4.3.1 SNC (y compris psychiatriques) |
| 9.4.3.2 Système Nerveux Périphérique |
| 9.4.3.3 Système Nerveux Autonome |
| 9.4.3.4 Muscles lisses et muscles striés |
| 9.4.4 Gastro-intestinaux |
| 9.4.5 Hépatiques |
| 9.4.6 Urinaires |
| 9.4.6.1 Renaux |
| 9.4.6.2 Autres |
| 9.4.7 Système endocrinien et de la reproduction |
| 9.4.8 Dermatologiques |
| 9.4.9 Oeil, oreille, nez, gorge; effets locaux |
| 9.4.10 Hématologiques |
| 9.4.11 Immunologiques |
| 9.4.12 Métaboliques |
| 9.4.12.1 Troubles acido-basiques |
| 9.4.12.2 Troubles hydroélectrolytiques |
| 9.4.12.3 Autres |
| 9.4.13 Réactions allergiques |
| 9.4.14 Autres effets cliniques |
| 9.4.15 Risques particuliers |
| 9.5 Autres |
| 9.6 Résumé |
| 10. TRAITEMENT |
| 10.1 Principes généraux |
| 10.2 Maintien des fonctions vitales et traitement symptomatique |
| 10.3 Décontamination |
| 10.4 Epuration |
| 10.5 Traitement antidotique |
| 10.5.1 Adulte |
| 10.5.2 Enfant |
| 10.6 Discussion des modalités thérapeutiques |
| 11. ILLUSTRATION PAR DES CAS CLINIQUES |
| 11.1 Cas cliniques de la littérature |
| 12. INFORMATIONS COMPLEMENTAIRES |
| 12.1 Mesures préventives spécifiques |
| 12.2 Autres |
| 13. REFERENCES |
| 14. AUTEUR(S), LECTEUR(S), DATE(S) (Y COMPRIS MISES A JOUR), ADRESSES COMPLETES |
METHAQUALONE
International Programme on Chemical Safety
Poisons Information Monograph 336
Pharmaceutical
1. NOM
1.1 Substance
Méthaqualone
1.2 Classe
ATC: N05CM01 Système nerveux, psycholeptique, autre
hypnotique et sédatif
1.3 Synonymes
CI-705; CN-38703; Methachalonum;
Methaqualonum; QZ-2; R-148;
TR-495; MAOA; MTQ
1.4 Numéros d'identification
1.4.1 numéro CAS
72-44-6 (base)
1.4.2 Autres numéros
CAS:
340-56-7: Méthaqualone chlorhydrate
Codes ATC:
N05CX02: méthaqualone en association
1.5 Noms commerciaux
Normi-Nox (Allemagne); Pallidan (Espagne); Somnomed
(Espagne);
Méthaqualone en association:
Isonox (Pays Bas); Mandrax (Canada, France);
Motolon (Suisse); Toquilone compositum (Suisse)
(Reynolds, 1996)
1.6 Fabricants, importateurs
Herbrand (Allemagne); Berna (Espagne); Inibsa (Espagne);
UCB (Pays-Bas); Roussel (Canada); Labatec (Suisse);
Medichemie (Suisse); Parke Davis (USA)
(Reynolds, 1996)
2. RESUME
2.1 Principaux risques et organes cibles
L'intoxication par la méthaqualone est caractérisée par
une ataxie, une léthargie et un état de coma. A doses plus
faibles, elles entraine une euphorie. Chez l'enfant, une dose
aussi faible que 150 mg entraîne des signes
d'intoxication.
La méthaqualone a été à l'origine de nombreux cas de
toxicomanie.
Il est à signaler que depuis l'arrêt de la commercialisation
de la méthaqualone, de nombreuses imitations sont apparues
notamment aux Etats Unis. Celles-ci renferment outre la
méthaqualone, des quantités variables de benzodiazépines,
barbituriques, éphédrine, méprobamate, méclizine,
chlorphéniramine, diphénidramine, sucrose, phencyclidine
ainsi que d'autres substances chimiques non
identifiées.
2.2 Résumé des effets cliniques
Dans les cas d'intoxications graves, ont été décrits,
une tachycardie, une hypotension ainsi qu'un infarctus du
myocarde. Il faut cependant relever qu'en dehors des
associations, le risque de survenue d'une hypotension est
faible. Des modifications électrocardiographiques discrètes
sont souvent retrouvées.
La dépression respiratoire est moins marquée que lors
d'intoxication par d'autres hypnotiques, par exemple les
barbituriques. Cependant une apnée ou un oedème pulmonaire
peuvent survenir.
L'intoxication par la méthaqualone entraîne une ataxie, un
état de léthargie, une hyperexcitabilité neuro-musculaire, un
coma agité et un réveil souvent confus. Au décours d'une
intoxication sévère, des signes d'irritation pyramidale
marqués tels que hypertonie, myoclonies et signes de Babinski
sont possibles.
L'étude électro-encéphalographique montre l'absence de
spécificité des anomalies constatées. Des silences
électriques peuvent être observés dans les intoxications
massives.
Des vomissements peuvent survenir dans les premières heures
de l'intoxication avec leur risque de pneumopathie de
déglutition.
2.3 Diagnostic
L'intoxication par la méthaqualone se caractérise par un
coma de profondeur variable selon la dose ingérée, une
hyperexcitabilité neuro-musculaire avec abolition des
réflexes ostéo-articulaires et une dépression respiratoire.
Le diagnostic est évoqué par l'anamnèse et peut être confirmé
par les dosages toxicologiques au niveau du liquide
d'aspiration gastrique, du liquide de lavage gastrique, du
plasma et des urines. On peut retrouver de la méthaqualone
dans le liquide de lavage plusieurs heures après l'ingestion.
En outre il a été démontré que l'élimination urinaire des
métabolites de la méthaqualone persiste jusqu'à 7 jours après
l'ingestion. L'identification de la méthaqualone par la
recherche de ses principaux métabolites dans les urines peut
donc se faire plusieurs jours après l'ingestion. Le pronostic
des intoxications par la méthaqualone est essentiellement
clinique. Les taux plasmatiques permettent à la fois de
prévoir la durée du coma et éventuellement de poser
l'indication d'une technique d'épuration particulière,
hémodialyse ou hémoperfusion.
2.4 Premiers gestes et principes de traitement
Hospitalisation, maintien des fonctions vitales
(ventilation assistée en cas de besoin). La décontamination
gastro-intestinale peut être indiquée plusieurs heures après
la prise. En cas d'hypotension, remplissage vasculaire
prudent. Le traitement symptomatique est essentiel.
L'hémodialyse et l'hémoperfusion sont efficaces mais
devraient être réservées aux formes mettant en jeu le
pronostic vital et ne répondant pas à la thérapeutique
usuelle.
3. PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES
3.1 Origine de la substance
Obtenue par synthèse
3.2 Structure chimique
Formule brute: C16H14N2O
Formule semi-développée: 2-méthyl-3-ortho-tolyl-4(3H)-
quinazolone
3,4-dihydro-2-méthyl-4-oxo-3-o-tolylquinazoline.
Poids moléculaire: 250,29
3.3 Propriétés physiques
3.3.1 Couleur
Blanche
3.3.2 Etat/Présentation
Poudre cristalline
3.3.3 Description
Méthaqualone-base:
Pas d'odeur particulière
Point de fusion: 114-116°C
Insoluble dans l'eau, soluble dans éthanol, méthanol,
éther, benzène, chloroforme et acétone, les
acides.
Chlorhydrate:
Poudre cristalline blanche
Point de fusion: 185-240°C
Très peu soluble dans l'eau
(Windholz, 1983)
3.4 Autres caractéristiques
3.4.1 Durée de conservation de la substance
3.4.2 Conditions de stockage
Protéger de la lumière
4. UTILISATIONS
4.1 Indications
4.1.1 Indications
4.1.2 Description
La méthaqualone a été utilisée pour ses
propriétés hypnotique et sédative. A doses efficaces
(150 à 400 mg chez l'adulte), elle entraine le sommeil
en 30 minutes, qui n'est précédé d'aucune phase
d'agitation ni d'incoordination motrice. La durée du
sommeil varie de 5 à 8 heures (Prod Info Parke Davis,
1981).
A des doses inférieures aux doses hypnotiques, elle a
un effet sédatif dont la durée d'action est de 80 à
120 minutes. Elle possède en outre des actions
antispasmodique, antitussive et anticonvulsivante.
Elle diminue également les effets de divers excitants
du système nerveux central tels que la strychnine, les
amphétamines, la caféine et la picrotoxine.
4.2 Posologie en thérapeutique
4.2.1 Adultes
150 à 300 mg le soir au coucher
4.2.2 Enfants
Pas d'indication
4.3 Contre-indications
5. VOIES D'ENTREE
5.1 Voie orale
Lors des intoxications, la voie orale est la plus
fréquemment utilisée.
5.2 Inhalation
Les toxicomanes utilisent la méthaqualone sous forme de
cigarette en mélangeant la poudre grossière obtenue par
écrasement d'un à trois comprimés avec du tabac (Le Moan,
1974).
5.3 Voie cutanée
Pas applicable.
5.4 Voie oculaire
Pas applicable.
5.5 Voie parentérale
Pas de données disponibles
5.6 Autres
Pas de données disponibles
6. CINETIQUE
6.1 Absorption selon la voie d'exposition
La méthaqualone est presque entièrement absorbée: 67% au
bout d'une heure et 99% deux heures après l'ingestion d'une
dose de 300 mg (Morris et al., 1972). La vitesse d'absorption
du chlorhydrate de méthaqualone est plus rapide que celle de
la méthaqualone base en raison de sa meilleure dissolution
dans l'estomac. La demi-vie d'absorption est de 0.6 heure
(Morris et al., 1972). La résorption est rapide et la
concentration maximale sanguine est obtenue au bout de cinq
heures environ (Akagi et al., 1963).
6.2 Distribution selon la voie d'exposition
A doses thérapeutiques, 70 à 90% de la méthaqualone est
liée à l'albumine. Son volume de distribution est de 2,4 à
6,4 l/kg (Alvan et al., 1973). Il y aurait une fixation
préférentielle dans le foie et les tissus riches en lipides
(Akagi et al., 1963). Lors d'une intoxication mortelle, les
concentrations tissulaires retrouvées ont été de: foie = 58
mg/kg, rein = 69 mg/kg pour des concentrations sanguine de
6,4 mg/l, gastrique de 264 mg/kg et urinaire de 17 mg/l
(Baselt & Cravey, 1977).
Christensen & Holfort (1975) rapportent des concentrations
dans le liquide céphalo-rachidien de 92,5 à 333 µ/l avec une
concentration sérique concomitante de 462 à 1700 µ/l à la
suite d'une prise unique de 200 mg par voie orale.
6.3 Demi-vie biologique selon la voie d'exposition
Elle est de 33 à 40 heures (Alvan et al., 1974).
Cependant lors des intoxications, elle est plus prolongée
(Alvan et al., 1973). La demi-vie terminale a été estimée à
74 heures (Heck, 1978).
6.4 Métabolisme
La méthaqualone est complètement métabolisée au niveau
du système enzymatique microsomial hépatique par
hydroxylation. Cette hydroxylation porte soit sur le -CH3 du
groupe tolyle, soit sur le noyau benzénique, soit sur le
noyau quinazoline. Les métabolites ainsi formés subissent une
glycuroconjugaison (Preuss et al., 1966). Il existe un degré
modéré d'induction enzymatique lors de l'absorption répétée
de méthaqualone. A noter que chez la femme, le métabolisme de
la méthaqualone est affecté par le cycle menstruel.
L'excrétion des métabolites hydroxylés est significativement
abaissée au 15 ème jour par rapport au premier jour du cycle
(Wilson et al., 1989).
6.5 Elimination selon la voie d'exposition
L'élimination urinaire de la méthaqualone est faible et
prolongée. Moins de 2% de la méthaqualone ingérée est
éliminée dans les urines (Akagi et al., 1963).
Au niveau du rein, les métabolites sont excrétés sous forme
conjuguée jusqu'à sept jours après l'absorption (Gitelson et
al., 1967). Douze formes de métabolites sont isolées et cinq
d'entre elles sont identifiées:
2 méthyl-3-o-hydroxy-méthyl-phényl-4 (3H)-quinazolinone
2 méthyl-3-o-totyl-6-hydroxy-4 (3H)-quinazolinone
2 méthyl-3-o-(4-hydroxy-2-méthyl-phényl-4 (3H)-quinazolinone
2 méthyl-3-o-(4-hydroxy-2-méthyl-phényl)-4 (3H)-quinazolinone
(Preuss et al., 1966)
2 nitro-benzo-o-toluidine (NBT) (Murata & Yamamoto, 1970).
Un autre métabolite, le 4-hydroxymétabolite est excrété dans
la bile.
Approximativement 1 à 4% de la dose ingérée sont retrouvés
dans les selles (Smyth et al., 1973).
7. PHARMACOLOGIE ET TOXICOLOGIE
7.1 Mode d'action
7.1.1 Toxicodynamie
La méthaqualone agit en déprimant le système
nerveux central et plus précisément le système
réticulaire ascendant (Baylor, 1972). Cette dépression
entraîne une hypoventilation mais rarement une apnée.
Il semble que ce soit l'action au niveau du cerveau
(SNC et système neurovégétatif) qui soit à l'origine
des autres symptômes (hypotension, troubles de la
régulation thermique, troubles digestifs etc).
7.1.2 Pharmacodynamie
7.2 Toxicité
7.2.1 Données chez l'homme
7.2.1.1 Adultes
La dose maximale tolérée est
difficile à établir lors d'un surdosage en
raison du développement d'une tolérance vis à
vis de ce médicament. La dose léthale est de
l'ordre de 8 g (Ellenhorn & Barceloux, 1988).
Lors d'intoxications aiguës, la dose moyenne
de 2,4 g entraîne un état de coma.
7.2.1.2 Enfants
Pas de données disponibles.
7.2.2 Données chez l'animal
Par voie orale chez la souris, la dose léthale
50 (DL 50) varie de 800 mg à 1060 mg/kg avec une
mortalité étalée sur plusieurs jours (Boissier et al.,
1958). On observe: une grande hypotonie, un sommeil
profond non précédé d'incoordination motrice, comme
cela se produit avec les hypnotiques habituels, une
respiration calme et régulière, pas de
convulsions.
Les doses léthales sont très variables d'une espèce à
l'autre. Alors que la mortalité est étalée sur
plusieurs jours chez la souris, cette constatation
n'est pas faite chez le rat et le lapin (Boissier et
al., 1958).
Par voie veineuse: pour tous les animaux la dose de 50
mg/kg n'entraîne aucune mortalité. A la dose de 120
mg/kg, 50% des animaux meurent au cours des
injections. Chez le lapin, la dose hypnotique est très
peu différente de la dose léthale, si bien que les
injections sont faites à doses fractionnées; on
assiste alors à une hypotonie progressive avec mort en
apnée à la dernière injection, soit environ 70 mg/kg.
La dose léthale approchée chez la souris est d'environ
200 à 300 mg/kg.
7.2.3 Données in vitro
Pas de données disponibles.
7.3 Carcinogénicité
Pas de données disponibles.
7.4 Tératogénicité
La méthaqualone a été classée dans la catégorie D de la
FDA Pregnancy par Briggs et al. (1986). Actuellement on ne
dispose d'aucune donnée sur la tératogénicité de la
méthaqualone chez l'être humain. Des travaux antérieurs
rapportent qu'à doses élevées, la méthaqualone cause des
anomalies du squelette dans la descendance du rat intoxiqué.
C'est apparemment la raison pour laquelle, la méthaqualone
était contre-indiquée durant la grossesse.
7.5 Mutagénicité
Pas de données disponibles.
7.6 Interactions
Substances potentialisant les effets hypnotiques de la
méthaqualone:
diphénhydramine; mébubarbital; les autres barbituriques n'ont
pas fait l'objet d'une expertise spéciale, cependant leurs
effets s'additionnent en cas d'association avec la
méthaqualone (Hansten & Horn, 1989); réserpine;
chlorpromazine; méthylpentynol; alcool.
La diphenhydramine agit par inhibition de certaines voies
enzymatiques au niveau des liposomes hépatiques. Il est
permis de supposer que la potentialisation de la méthaqualone
se fait par le même mécanisme, comme semblerait d'ailleurs le
démontrer la narcose prolongée lors des intoxications par la
méthaqualone associée au tétrachlorure de carbone (Griffoul,
1972).
D'une manière générale l'association à la méthaqualone de
substances dépressives du Système Nerveux Central en accentue
les effets en augmentant la dépression du SNC et en
prolongeant la durée du coma.
L'association de la méthaqualone aux inhibiteurs de la mono-
oxydase (IMAO) entraîne une hypotension et accentue la
dépression du Système Nerveux Central et de la respiration
(Sjoqvist, 1965; Elis et al., 1967).
Par ailleurs la méthaqualone stimule le métabolisme du
dicoumarol en diminuant ainsi les effets (Zaroslinski, 1972;
Udall, 1975)
Substances antagonistes de la méthaqualone: les amphétamines,
la caféine, la strychnine, la picrotoxine
7.7 Principaux effets indésirables
8. ANALYSES TOXICOLOGIQUES ET EXAMENS BIOCHIMIQUES
8.1 Echantillonnage
8.1.1 Prélèvement de spécimens et d'échantillons
8.1.1.1 Analyses toxicologiques
Les prélèvements (5 à 10 ml) sont à
effectuer sur tubes en plastique secs pour
les liquides gastriques les urines et
effectués dans les heures qui suivent, les
échantillons sanguins seront centrifugés et
seul le plasma sera conservé au congélateur
avec les prélèvements d'urines et de liquide
gastrique.
8.1.1.2 Analyses biomedicales
8.1.1.3 Analyse des gaz du sang artériel
8.1.1.4 Analyses hématologiques
8.1.1.5 Autres analyses (non spécifiées)
8.1.2 Stockage des spécimens et échantillons de laboratoire
8.1.2.1 Analyses toxicologiques
8.1.2.2 Analyses biomedicales
8.1.2.3 Analyse des gaz du sang artériel
8.1.2.4 Analyses hématologiques
8.1.2.5 Autres analyses (non spécifiées)
8.1.3 Transport des spécimens et échantillons de laboratoire
8.1.3.1 Analyses toxicologiques
8.1.3.2 Analyses biomédicales
8.1.3.3 Analyse des gaz du sang artériel
8.1.3.4 Analyses hématologiques
8.1.3.5 Autres analyses (non spécifiées)
8.2 Analyses toxicologiques et interprétation
8.2.1 Tests sur le(s) élément(s) toxiques des échantillons
8.2.1.1 Test(s) qualitatif(s) simple(s)
8.2.1.2 Test(s) qualitatif(s) de confirmation
8.2.1.3 Méthode(s) quantitative(s) simple(s)
8.2.1.4 Méthode(s) quantitative(s) de confirmation
Le seuil de sensibilité de la
recherche de méthaqualone dans les urines est
de 0,75 mcg/mL.
8.2.2 Test(s) sur les spécimens biologiques
8.2.2.1 Test(s) qualitatif(s) simple(s)
8.2.2.2 Test(s) qualitatif(s) de confirmation
8.2.2.3 Méthode(s) quantitative(s) simple(s)
8.2.2.4 Méthode(s) quantitative(s) de confirmation
8.2.2.5 Autre(s) méthode(s) spécifique(s)
8.2.3 Interprétation des analyses toxicologiques
8.3 Examens biomédicaux et interprétation
8.3.1 Analyse biochimique
8.3.1.1 Sang, plasma ou sérum
8.3.1.2 Urine
8.3.1.3 Autres liquides
8.3.2 Analyse des gaz du sang artériel
8.3.3 Analyses hématologiques
8.3.4 Interprétation des examens biochimiques
8.4 Autres examens biochimiques (diagnostiques) et interprétation
8.5 Interprétation globale de l'ensemble des analyses et examens
toxicologiques
Un taux sanguin de méthaqualone compris entre 20 et 80
mg/L est retrouvé chez la majorité des patients présentant
une intoxication avérée (Stoutakis & Acchiardo, 1983). Des
dosages sanguins réalisés chez six personnes décédées à la
suite d'une intoxication aiguë par la méthaqualone ont montré
des taux variant entre 5 et 42 mg/L (moyenne 22 mg/L) et 26
et 89 mcg/L (moyenne 55 mg/L) (Baselt & Cravey, 1977). Le
taux maximum retrouvé dans la littérature est de 230 mg/L
(jeune homme de 26 ans admis à la 10 ème heure après
ingestion de 100 comprimés de Mandrax* (250 mg de
méthaqualone et 25 mg de diphéhydramine) dans un coma stade
IV (Proudfoot et al., 1968).
8.6 Références
9. EFFETS CLINIQUES
9.1 Intoxication aiguë
9.1.1 Ingestion
L'effet hypnotique apparaît dès la prise de 150
à 400 mg chez l'adulte. L'ingestion de 2,4 g suffit
pour entraîner un coma, le décès survenant pour des
doses de l'ordre de 8 g. La dose considérée comme
toxique chez l'adulte est de 800 mg alors qu'elle
n'est que de 150 mg (un comprimé) chez l'enfant.
L'intoxication aiguë est le plus souvent le résultat
d'une tentative de suicide. Les signes cliniques
rencontrés associent:
- coma avec troubles à l'EEG pouvant aller jusqu'au
silence électrique accompagné d'une hyperexcitabilité
musculaire,
- hypotension voire insuffisance circulatoire
- dépression respiratoire
- fièvre
- troubles trophiques
- une polynévrite est possible
(Bunger, 1964; Caridis, 1966; Proudfoot et al., 1968;
Johnston et al., 1971; Abboud et al., 1974; Daiute &
Martinak, 1974).
9.1.2 Inhalation
Il n'a pas été observé d'intoxication aiguë par
inhalation. Il n'a été décrit qu'un effet
euphorique.
9.1.3 Voie cutanée
Pas applicable.
9.1.4 Contact oculaire
Pas applicable.
9.1.5 Voie parentérale
Pas de données disponibles.
9.1.6 Autres voies
Pas applicable.
9.2 Intoxication chronique
9.2.1 Ingestion
De nombreux travaux rapportent l'existence
d'engouement et de dépendance chez des patients
prenant d'une manière prolongée de la méthaqualone à
doses très élevées (8 à 60 comprimés par jour).
Progressivement apparaît un besoin croissant de ce
médicament avec une tendance à augmenter la quantité
ingérée afin d'obtenir l'effet escompté. Cette
dépendance psychique entraîne une véritable
toxicomanie. En outre l'arrêt brutal de la médication
provoque l'apparition d'un delirium tremens fait
d'anxiété, d'agitation, de confusion et
d'hallucinations visuelles associé à de la fièvre et
des réflexes ostéo-tendineux vifs (Madden, 1966; Ewart
& Priest, 1967). Ce syndrome d'abstinence comporte en
outre des troubles de la mémoire immédiate,
désorientation et état stuporeux (Bridge, 1973).
L'abus de méthaqualone a alors pris des proportions
épidémiques aux Etats Unis. C'était également le cas
en Europe où la spécialité utilisée associe de la
méthaqualone et de la diphénhydramine (Mandrax*)
(Nicholi, 1984).
9.2.2 Inhalation
S'il est reconnu que l'usage de la méthaqualone
broyée grossièrement est fumée mélangée à du tabac par
des toxicomanes (Le Moan, 1974), nous manquons
cependant de données concernant l'abus chronique par
cette voie. Néanmoins comme l'effet recherché est le
même, il est logique d'admettre que les effets
secondaires soient identiques en plus des symptômes
pulmonaires dus aux impuretés contenues dans la fumée
et aux effets du tabagisme.
9.2.3 Voie cutanée
Pas applicable.
9.2.4 Contact oculaire
Pas applicable.
9.2.5 Voie parentérale
Pas de données disponibles.
9.2.6 Autres voies
Pas applicable.
9.3 Evolution, pronostic, cause du décès
L'évolution est en général favorable en milieu
hospitalier car la méthaqualone a une action moins dépressive
sur la fonction respiratoire que les autres hypnotiques tels
que les barbituriques par exemple.
Les cas de décès rapportés dans la littérature concernent des
intoxications graves d'emblée (coma stade II à IV associé à
une défaillance circulatoire et rénale et/ou respiratoire).
La prise de méthaqualone souvent seule était massive (24 à
100 comprimés). Les cas d'association médicamenteuse
comportent de la phenhydramine ou de la chlorpromazine, deux
substances potentialisatrices de la méthaqualone, ainsi que
des barbituriques.
Ils s'agissait à chaque fois de tentative de suicide et le
délai d'hospitalisation était long (supérieur à 6 heures)
(Sanderson et al., 1966; Burston, 1967; Flack, 1968;
Proudfoot et al., 1968). Les causes de décès semblent donc
être la quantité de méthaqualone ingérée, son association
avec des médicaments potentialisant ses effets et la prise en
charge thérapeutique tardive. Cette dernière est à l'origine
de la défaillance circulatoire responsable de l'insuffisance
rénale et des troubles respiratoires dus à l'inhalation des
vomissements.
9.4 Description analytique des effets cliniques
9.4.1 Cardio-vasculaires
La tachycardie est fréquemment rencontrée.
Une hypotension a été rapportée dans quatre observations
(Burston, 1967; Lawson & Brown, 1967).
Lésions myocardiques: un infarctus du myocarde a été
rapporté dans deux cas (Lawson & Brown, 1967; Wason,
1983).
Perturbations électrocardiographiques: des
modifications électriques réversibles consistant en un
Bloc de Branche Droit, des anomalies de l'onde T (T
aplatie, QT allongé) et des signes d'ischémie
myocardique ont été observés au cours d'intoxication
par la méthaqualone et la diphenhydramine (Matthew et
al., 1968). L'ischémie n'a été décrite que dans deux
cas (Lawson & Brown, 1967). Ces signes
électrocardiographiques qui surviennent sur coeur
antérieurement sain, sont réversibles.
9.4.2 Respiratoires
Selon la gravité de l'intoxication, il existe
deux types de complications respiratoires:
Oedème pulmonaire: chez de nombreux intoxiqués on a
rapporté des cas d'oedème pulmonaire particulièrement
lorsque le traitement a comporté une cure de diurèse
osmotique.
Apnée: dans les cas sévères particulièrement lorsque
sont associés à la méthaqualone, des dépresseurs du
S.N.C., il existe une dépression respiratoire et une
apnée (Johnston et al., 1971).
9.4.3 Neurologiques
9.4.3.1 SNC (y compris psychiatriques)
Aigu: le tableau neurologique
dépend de la gravité de l'intoxication. Dans
les formes de moyenne gravité, on observe un
coma qui comparativement à l'intoxication par
les barbituriques est rarement associé à une
défaillance respiratoire importante (Brown &
Goenechea, 1973). Dans les intoxications
graves, des signes d'irritation pyramidale
sont fréquemment rencontrés. Il s'agit
d'hypertonie, de réflexes ostéo-tendineux
vifs et de signe de Babinski présent (Lawson
& Brown, 1967; Pascarelli, 1973). Le coma est
plus profond. Au cours des overdoses sévères,
un état myoclonique peut survenir (Lawson &
Brown, 1967; Abboud et al., 1974).
Chronique: les manifestations neuro-
psychiques (toxicomanie) sont relativement
fréquentes lors de l'interruption de la prise
médicamenteuse. Elles comportent une
agitation, une confusion, une désorientation
temporo-spatiale, des hallucinations
visuelles et une activité critique à l'EEG.
En outre Huapaya (1979) a rapporté 7 cas de
somnambulisme après un traitement par
méthaqualone.
9.4.3.2 Système Nerveux Périphérique
Aigu: Il est constaté
régulièrement une hyperréflexie ostéo-
tendineuse souvent diffusée avec parfois
élargissement de la zone réflexogène. On
retrouve souvent une trépidation épileptoïde
uni ou bilatérale.
Chronique: une neuropathie périphérique est
possible au cours de la prise prolongée de
méthaqualone. Elle est faite de maladresse,
de contractures musculaires involontaires, de
troubles sensitifs au niveau des extrémités,
de paresthésies et d'abolition des réflexes
ostéo-tendineux (Marks, 1974; Constantinidis,
1975; Marks & Sloggem, 1976).
9.4.3.3 Système Nerveux Autonome
Des troubles de la régulation
thermique (hypo ou hyperthermie) et une
mydriase sont fréquemment décrits au cours
des intoxications aiguës.
9.4.3.4 Muscles lisses et muscles striés
Aigu: on peut observer:
une hypertonie diffuse à prédominance
rhizomélique le plus souvent paroxystique.
Elle respecte la nuque; un trismus n'est pas
exceptionnel,
des phases de flexion des quatre membres
des fasciculations musculaires
une hypersalivation
un ralentissement du transit gastro-
intestinal
une parésie vésicale (Griffoul, 1972).
Chronique: chez les personnes prenant
durant une période prolongée de la
méthaqualone, une asthénie, une maladresse et
des contractions musculaires faciales et
périphériques ont été rapportées (Faught,
1986).
9.4.4 Gastro-intestinaux
Une hypersalivation, des vomissements ainsi que
des hématémèses sont décrits. Leur possible survenue
augmente notablement les risques d'une aspiration
digestive (Pascarelli, 1973). Au cours des
intoxications graves, la motilité intestinale est
ralentie pendant plusieurs jours (Gitelsen et al.,
1967).
9.4.5 Hépatiques
Matthew et al., (1968) dans une série de 72
intoxiqués, retrouvent huit fois une élévation des
transaminases.
9.4.6 Urinaires
9.4.6.1 Renaux
Goldfarb & Finelli (1974) rapportent
un cas de nécrose cystique (dysurie, douleurs
suspubiennes) à la suite de l'ingestion de
méthaqualone de fabrication clandestine. Il
s'est avéré par la suite que cela était dû à
la présence d'un contaminant,
l'orthotoluidine.
9.4.6.2 Autres
9.4.7 Système endocrinien et de la reproduction
Des modifications du squelette ont été
rapportées chez la descendance de rats soumis à des
fortes doses de méthaqualone contre-indiquant la
prescription de ce médicament chez la femme
enceinte.
9.4.8 Dermatologiques
De nombreux auteurs rapportent la notion
d'éruption médicamenteuse à la suite de la prise
chronique de méthaqualone (toxicomanie) (Parish, 1981;
Slazinski & Knox, 1984; Heng, 1986).
9.4.9 Oeil, oreille, nez, gorge; effets locaux
Un cas d' hémorragie rétinienne a été rapporté
chez une personne de 23 ans ayant fait une tentative
de suicide par absorption d'une quantité indéterminée
de méthaqualone et de vodka. Le mécanisme proposé est
celui d'une induction par la méthaqualone d'une
thrombocytopénie. Une déviation oblique non conjuguée
des yeux a été rapportée par Wilson et al.
(1989).
9.4.10 Hématologiques
Lors d'intoxications par du Mandrax* (méthaqualone
et diphénhydramine), il est noté une thrombopénie (à
150 000) chez 13 patients sur 65 et une perturbation
du taux de prothrombine chez 9 patients sur 72
(Matthew et al., 1968). Un temps de thromboplastine
allongé est également rencontré chez 20% des cas
(Lawson & Brown, 1967).
9.4.11 Immunologiques
Pas de données disponibles.
9.4.12 Métaboliques
9.4.12.1 Troubles acido-basiques
Il n'existe pas de troubles
spécifiques à l'intoxication par la
méthaqualone.
9.4.12.2 Troubles hydroélectrolytiques
Aucune perturbation
hydroélectrolytique carastéristique n'a été
signalé au cours de l'intoxication par la
méthaqualone.
9.4.12.3 Autres
La plupart des auteurs signalent
l'existence de fièvre lors des intoxications
aiguës par la méthaqualone. Cependant, il
semble que lors des associations
médicamenteuses notamment avec la
chlorpromazine et les barbituriques ou de
l'alcool, il existe plutôt une hypothermie
profonde, entre 30 et 32°C (Burston, 1967;
Griffoul, 1972).
9.4.13 Réactions allergiques
Des réactions dermatologiques secondaires à la
prise de méthaqualone ont été rapportées lors d'usage
à but toxicomaniaque (Slazinski & Knox,
1984).
9.4.14 Autres effets cliniques
Certains auteurs signalent des perturbations
physiques et psychiques post-comateuses (Mac Donald,
1968; Haider & Oswald, 1970). Il s'agit d'euphorie, de
délire doux, d'hallucinations, d'incoordination, de
désorientation.
9.4.15 Risques particuliers
Grossesse: l'existence de malformations
squelettiques chez la descendance du rat soumis à la
prise de méthaqualone a contre-indiqué la prescription
de ce médicament chez la femme enceinte (Canada Food
and Directorate, 1970). En outre, une étude faite chez
le rat, a établi que la méthaqualone traverse la
barrière placentaire (Shah et al, 1977).
Allaitement: les métabolites inactifs de la
méthaqualone seraient excrétés dans le lait des femmes
allaitantes (Rowan, 1976).
9.5 Autres
Dès la commercialisation de la méthaqualone, des cas de
toxicomanie ont été très rapidement signalés, notamment en
Grande Bretagne par Wadden (1966). Des délirium tremens par
suppression brutale de ce produit chez des intoxiqués ont été
décris dès 1967 (Ewart & Priest, 1967; Ford & Birt, 1967).
L'augmentation constatée dans de nombreux pays des cas de
toxicomanies par ces dérivés seuls ou en association les a
fait considérer comme stupéfiants majeurs. De ce fait, ils
ont été dans un premier temps classés au tableau B (Class 1
des anglo-saxons) puis retirés du commerce en 1982-83.
L'ingestion de deux g de méthaqualone par jour pendant un
mois peut entraîner un syndrome d'abstinence grave à l'arrêt
de la prise (Ellenhorn & Barceloux, 1988). Le début des
syndromes apparaît 12 à 24 heures après la dernière prise
(Kulberg, 1986). La symptomatologie associe agitation,
nervosité, perturbation psychique, insomnie, hallucinations
et ralentissement du transit gastro-intestinal. Vingt à
quarante pour cent des patients présentent des convulsions
(Fraug, 1986). On a même observé des crises convulsives, type
"grand mal" (Kulberg, 1986).
L'effet maximum est atteint 16 à 24 heures après l'arrêt du
médicament (Fraug, 1986). L'intensité de la symptomatologie
peut être retardée jusqu'à 48 à 72 heures (Kulberg,
1986).
9.6 Résumé
10. TRAITEMENT
10.1 Principes généraux
L'objectif principal est d'assurer le maintien des
fonctions cardio-circulatoire et respiratoire.
La décontamination gastro-intestinale peut être efficace
plusieurs heures après l'ingestion en cas d'absorption
massive ou prolongée.
Du fait du risque de survenue d'un oedème pulmonaire,
l'administration de solutés doit se faire avec prudence et
sous contrôle de la pression veineuse centrale.
L'administration de diazépam est indiquée en cas de
contractions ou de myoclonies, d'agitation motrice et de
convulsions.
L'hémodialyse et l'hémoperfusion ne trouvent leurs
indications qu'en cas d'inefficacité du traitement
symptomatique.
10.2 Maintien des fonctions vitales et traitement symptomatique
Assurer la liberté des voies aériennes supérieures,
évaluer la profondeur du coma, surveiller l'état cardio-
vasculaire. Malgré ce fait il convient de surveiller la
survenue d'une hypoventilation, d'une hypotension ou d'un
collapsus, d'une tachycardie, de troubles à
l'électrocardiogramme (bloc de branche droit, modifications
de l'onde T, signes d'infarctus du myocarde).
La survenue d'un ou de plusieurs de ces signes a fortiori
lorsqu'ils sont associés à des troubles de la conscience
établit la gravité de l'intoxication et impose les mesures
urgentes suivantes: Intubation endotrachéale et mise sous
ventilation artificielle contrôlée, mise en place et maintien
d'au moins un abord veineux central avec installation d'une
Pression Veineuse Centrale, surveillance de la pression
artérielle et de l'ECG; perfusion prudente des solutés
intraveineux sous contrôle de la PVC, en raison des risques
d'apparition d'un oedème pulmonaire la correction d'une
hypotension ou d'un collapsus en cas de PVC élevée, se fera
par l'administration de drogues vaso-actives. La survenue de
signes d'hyperexcitation musculaire sera traitée par
l'administration de diazépam.
Surveillance des paramètres biologiques: comme tout malade
mis sous ventilation artificielle contrôlée et perfusé, il
convient de surveiller l'équilibre hydro-électrolytique et
l'équilibre acido-basique.
10.3 Décontamination
Les intoxications par la méthaqualone se faisant
surtout par ingestion et plus rarement par inhalation, la
décontamination soit par lavage gastrique soit par charbon
activé peut s'envisager pendant plusieurs heures avec
protection des voies aériennes supérieures.
10.4 Epuration
Bien que l'hémodialyse et plus particulièrement
l'hémoperfusion soient très efficace dans les intoxications
par la méthaqualone, leur utilisation est réservée aux
situations menaçant le pronostic vital. En effet de nombreux
intoxiqués ont été traités avec succès sans l'apport de la
dialyse.
Chez un patient ayant ingéré 5 à 7,5 g de méthaqualone,
l'hémodialyse a ramené en deux heures le taux sanguin de 10,5
mg/ dl à 5,8 mg/dl (Chardis et al. 1967).
Une étude comparative de l'efficacité de la dialyse
péritonéale et de l'hémodialyse a retrouvé des clearances
respectives de 7,5 et 23 ml/minute (Proudfoot et al., 1968)
L'hémoperfusion est réservée aux cas critiques. Son
efficacité est attestée par les travaux suivants.
L'hémoperfusion sur colonne de résine (XAD-4) pendant 6
heures avec un débit sanguin de 200 ml/minute chez le chien a
permis une clearance de la méthaqualone de l'ordre de 195 à
200 ml/minute (Rosenbaum, 1977).
Chez une personne qui a ingéré 4,5 grammes de méthaqualone,
l'hémoperfusion sur colonne de résine (Amberlite XAD-4) à un
débit sanguin de 104 ml/minute a permis une clearance moyenne
du produit de 179 ml/minute (Baggish et al., 1981).
Cependant il semblerait que la clearance moyenne obtenue soit
variable dans le temps. Alors qu'initialement, elle est de
275 et 263 ml/minute, elle chute à 150 à 100 ml après deux
heures (Chang at al, 1973)
Une autre étude chez l'animal révèle la supériorité de
l'hémoperfusion sur colonne de résine (100 ml/minute) sur
l'hémoperfusion sur colonne de Charbon (56 ml/minute) (Medd
et al., 1974).
10.5 Traitement antidotique
10.5.1 Adulte
Il n'existe pas de traitement antidotique
spécifique à la méthaqualone.
10.5.2 Enfant
Il n'existe pas d'antidote spécifique.
10.6 Discussion des modalités thérapeutiques
Le traitement de l'intoxication par la méthaqualone est
actuellement bien codifié.
La priorité est donnée au traitement symptomatique par la
suppléance des grandes fonctions vitales.
Les vomissements provoqués sont à déconseillés en raison de
l'apparition rapide de troubles de la conscience.
Le lavage gastrique conserve tout son intérêt. Il doit se
faire après protection des voies aériennes supérieures et
sera complété par l'administration de charbon activé.
La cure de diurèse forcée par les risques d'oedème pulmonaire
qu'elle comporte est contre-indiquée et de surcroît
inefficace.
L'hémodialyse et l'hémoperfusion, techniques efficaces, sont
à réserver aux cas critiques n'évoluant pas favorablement
malgré le traitement précédemment décrit.
11. ILLUSTRATION PAR DES CAS CLINIQUES
11.1 Cas cliniques de la littérature
Proudfoot et al., 1968: Un homme de 26 ans est admis à
la dixième heure dans un coma stade IV après ingestion de 100
comprimés de Mandrax* (méthaqualone et diphenhydramine).
L'examen clinique retrouve une aréflexie totale, une mydriase
fixe, une ventilation spontanée à 55 par minute. La pression
artérielle systolique est de 80 mm de mercure; la température
rectale à 40° C tombe à 33° C au bout de 6 heures de glaçage.
L'EEG ne montre aucun signe d'activité corticale, alors que
le taux plasmatique de méthaqualone est de 230 mg/l. En
raison du collapsus, l'épuration du toxique est effectuée par
dialyse péritonéale plutôt que par hémodialyse. Il existe une
oligurie depuis le début malgré une systolique redevenue
normale.
Au troisième jour, alors que le taux de méthaqualone est
abaissé à 120 mg/l, les réflexes ostéotendineux
réapparaissent, tandis que l'EEG révèle des ondes lentes.
Une pneumopathie du lobe supérieur droit nécessite une
trachéotomie (le malade était intubé) et une antibiothérapie.
Au quatrième jour, le malade répond aux stimulations
nociceptives mais l'atteinte pulmonaire s'étend au lobe
inférieur gauche avec une importante désaturation en oxygène
à 76%.
Au cinquième jour les troubles de la conscience s'aggravent.
Le malade présente deux arrêts cardiaques, le deuxième
occasionné vraisemblablement par une inondation bronchique
sanguine. La liberté des voies aériennes est rétablie en
catastrophe par une bronchocospie qui ne révèle pas l'origine
du saignement. Dès lors, s'installe un collapsus
irréversible.
La mort survient à la cent cinquième heure d'évolution.
Wallace & Allen, 1968: une femme de 38 ans est admise dans un
coma stade IV après ingestion de 180 comprimés de Mandrax *.
L'examen clinique révèle une mydriase fixe bilatérale, une
abolition de tous les réflexes, sauf les achilléens et une
hypoventilation nécessitant une ventilation artificielle
contrôlée.
Une séance d'hémodialyse de huit heures faite le premier jour
est suivie par la réapparition des réflexes ostéodentineux et
une respiration spontanée.
Le deuxième jour, on note sur l'EEG un enregistrement
isoélectrique entrecoupé de quelques complexes pointus,
bilatéraux, irréguliers, apparaissant à des intervalles de 1
à 8 secondes.
Les EEG suivants montrent l'apparition progressive de courtes
périodes isoélectriques, mais l'activité croissante
consistait toujours en des complexes pointes-ondes
irréguliers.
Au dixième jour, les spikes disparaissent et font place à une
activité lente irrégulière de haut voltage.
Au dix huitième jour, guérison clinique complète.
Lawson & Brown, 1967: sur une série de 28 cas sont réalisés
des dosages de méthaqualone plasmatique et urinaire par
méthode spectrophotométrique. Leurs conclusions sont les
suivantes:
1) Sur douze cas d'intoxication légère (coma stade
I-II, à l'admission), les taux plasmatiques varient
entre: 0,2 mg et 2 mg pour 100 ml.
Dans un seul cas est constaté une augmentation de ce
taux plasmatique à la douzième heure.
2) Pour des sujets dont l'intoxication coïncide avec
le début d'un traitement par Mandrax*.
- un taux de méthaqualone de 0,5 à 1 mg/100 ml
correspondrait à une prise inférieure à 10 comprimés,
- un taux de méthaqualone de 2,5 mg/100ml
correspondrait à une prise de 15 ou 20 comprimés.
3) L'élimination urinaire est prolongée. A la vingt-
quatrième heure, la recherche de méthaqualone dans les
urines est positive: 7 fois sur 9 des cas étudiés, 5
des 7 malades étaient sortis du coma.
Deux rapports d'autopsie font mention de recherche ou de
dosage de méthaqualone tissulaire.
Le premier cas est rapporté par Sanderson et al, 1966:
Il s'agit d'une femme de soixante deux ans, admise après
ingestion de 30 comprimés de Mandrax, dans un tableau de
détresse respiratoire.
On retrouve dans le foie: 250 mg/kg de méthaqualone, dans les
reins: 370 mg/kg de méthaqualone.
On ne retrouve pas de trace de diphénhydramine. La recherche
de méthaqualone et de diphénhydramine plasmatiques était
positive à l'admission (douzième heure), mais aucun dosage
n'avait été pratiqué. Il n'est pas fait mention de dosage
toxicologique dans d'autres organes.
Le deuxième cas est rapporté par Flacks & Mac Laren, 1968:
IL s'agit d'une femme de cinquante sept ans admise 6 heures
après ingestion de 24 comprimés de Mandrax*. Elle est en coma
stade II-III, mise sous ventilation artificielle contrôlée et
bénéficie d'une cure de diurèse osmotique. Alors que le coma
s'allège, elle fait un collapsus cardio-vasculaire et meurt
le quatrième jour dans un tableau de défaillance hépato-
rénale avec oligurie et ictère.
On retrouve à l'autopsie: des poumons congestifs, une
importante hypertrophie du ventricule gauche, une
athéromatose coronarienne, une nécrose des tubules rénaux,
une nécrose hépatique, le foie est livide et mou. On retrouve
de la méthaqualone dans le foie et dans les reins, mais les
auteurs ne donnent pas de dosages toxicologiques.
Sur 166 cas étudiés, Caridis signale un seul cas d'oedème
pulmonaire (Caridis et al, 1967).
Il s'agit d'une femme de 58 ans admise quelques heures après
ingestion de 20 à 30 comprimés de Mandrax en collapsus
(pression artérielle à 50 mm de mercure), dans un coma stade
IV. On porte à l'admission, le diagnostic et radiologique
d'oedème pulmonaire aigu.
Après un lavage gastrique et transfusion de plasma, on débute
une diurèse forcée. A la douzième heure, l'oedème pulmonaire
augmente, tandis qu'apparaît un oedème de la langue et du
larynx. La pression artérielle est de 65 mm de mercure et la
pression veineuse centrale de - 4 cm d'eau. Une transfusion
de 1300 ml de plasma ramène la pression veineuse à + 3 cm
d'eau et la pression artérielle à 100/70 mm de mercure.
Le malade est dans un tel tableau de détresse respiratoire,
du fait de son oedème pulmonaire et des voies aériennes
supérieures, que l'in porte l'indication urgente de
l'intubation naso-trachéale et de l'hémodialyse dans l'espoir
de réduire la surcharge.
Au bout de 2 heures, la concentration plasmatique de
méthaqualone qui était de 105 mg/l, passe à 22 mg/l. A la
sixième heure, la malade a perdu 3 kg, l'oedème pulmonaire a
régressé cliniquement et radiologiquement. Les réflexes sont
tous présents et le pression artérielle est de 120/70 mm de
mercure. La dialyse est arrêtée.
La malade est réveillée 24 heures plus tard.
12. INFORMATIONS COMPLEMENTAIRES
12.1 Mesures préventives spécifiques
Pas applicable.
12.2 Autres
Pas de données
13. REFERENCES
Abboud RT, Freedman MT, Rogers RM et al (1974) Methaqualone
poisoning with muscular hyperactivity necessitating the use of
curare. Chest, 65: 204.
Akagi M, Oketani Y & Takada M (1963) Studies on metabolism of 2
méthyl 3.0. tolyl-4 (3) quinazolinone. The estimation of 2 methyl
3.5. tolyl-4 (3H) quinazolinone in biological materials. Cem Pharm
Bull Japan, 11: 62-67.
Akagi M, Oketani Y & Tankada M (1963) Studies on metabolism of 2
methyl 3.0. tolyl-4 (3H) quinazolinone. Physiological disposition
and metabolic fate of 2 methyl 3.0. tolyl-4 (3H) quinazolinone.
Chem Pham Bull Japan, 11: 321-324.
Akagi M. Oketani Y, Yamame S & Suga T (1963) 2 methyl 3.0. hydroxy
methyl phenyl-4 (3H) quinazolinone, a metabolite of 2 methyl 3.0.
tolyl-4 (3H) quinazolinone in rabbit. Chem Pharm Bull Japan,
11: 1216-1217.
Alvan G & al (1974) Plasma concentrations and effects of
methaqualone after single and multiple oral doses in man. Eur Clin
Pharmacol, 7: 449-454.
Alvan g, Lindgren JE, Bogentoft C & al (1973) Plasma kinetics of
methaqualone in man after single oral doses. Eur J Clin Pharmacol,
6: 187-190.
Baggish D, Gray S, Jatlow & al (1981) Treatment of methaqualone
overdose with resin hemoperfusion. Yale J Biol Med, 4: 147-
150.
Baselt RC & Cravey RH (1977) A compendium of therapeutic and toxic
concentrations of toxicologically significant drugs in human
biofluids. J Anal Toxicol.
Boissier J, Dumont C & Malen C (1958) Etude pharmacologqie d'un
nouvel hypnotique: la méthyl 2 orthotolyl 3 quinazolinone-4.
Thérpie, 13: 30-45.
Briggs GG, Freeman RK & Yaffe SJ (1986) Drugs in pregnancy and
lactation, nd ed. Williams & Wilkins, Baltimore.
Brown SS & Goenechea S (1973) Méthaqualone metabolic, kinetic, and
clinical pharmacologic observations. Clin Pharmacol Ther,
14: 314-324.
Burston GR (1967) Self poisoning with Mandrax. Practitionner,
199: 340-344.
Caridis DT, Mc Andrew MG & Matheson NA (1967) Hemodialysis in
poisoning with methaqualone and diphenhydramine. Lancet, 1: 51-
52.
Caridis DT (1966) Poisoning wih Mandrax (R). Br Med J 2: 1655.
Christensen JM & Holfort S (1975) Methaqualone in human serum and
cerebrospinal fluid after oral intake. J. Pharmacol, 27: 538-
539.
Contantinidis K (1975) Sevre peripheral neuropathy after Mandrax
(R) overdose. Br Med J, 2: 370.
Daiute PC & Martinak JF (1974) Methaqualone coma. J Maine Md Assoc
65: 101.
Ellenhorn MJ & Barceloux DG (1988) Medical Toxicology: diagnostic
and Treatment Human Poisoning. Elsevier, New York.
Elis J, Lairence DR, Mattie H & al (1967) Modification by
monoamino oxidase inhibitors of the effect of some
sympathomimetics on blood pressure. Br Med J, 2: 75-758.
Ewart RBL & Priest RG (1967) Methaqualone addiction and delirium
tremens. Br Med J, 3: 92.
Faught E (1986) Methaqualone withdrawal syndrome with
photoparoxysmal reponses and high-amplitude visual evoked
potentials. Neurology, 36: 127-1129.
Gitelson & al (1967) Methaqualone-meprobamate poisoning. JAMA,
201: 977-979.
Goldfarb M & Finelli R (1974) Necrotizing cystitis secondary to
bootleg methaqualone. Urology, 3: 54-55.
Griffoul E (1972) Intoxications aiguës volontaires par Mandrax. A
propos de 110 observations. Paris, impressions CLJ
Haider I & Oswald I (1970) Late brain recovery processes after
drug overdose. Br Med J; 2: 318-322.
Hansten PD & Horn JR (1989) Drug Interactions, 6 th ed. Lea &
Febiger, Philadelphia, PA.
Heng MC (1986) Fixed drug eruption due to methaqualone. Aust J
Dermatol, 27: 83-85.
Huapaya LVM (1979) Seven cases of sonanbulism induced by drugs. AM
J Psychiatry, 136: 985-986.
Johnston RE, Manitsas GT & Smith EJ (1971) Apnea following
methaqualone ingestion: report of a case. Ohio State Med J,
67: 1018.
Kulberg A (1986) Substance abuse: clinical identification and
management. Pediatr Clin North Am, 33: 325-361.
Lawson AHH & Brown SS (1967) Acute methaqualone (Mandrax (R)
poisoning Scot Med J, 12: 63-68.
Le Moan G (1974) Toxicité des dérivés de la quinazoline. Conc Méd,
96: 4779-4784.
Marks P (1974) Methaqualone and peripheral neuropathy. Fractioner,
212: 721.
Marks P & Sloggem J (1976) Peripheral neuropathy caused by
methaqualone. Am J Med Sci, 272: 323.
Matthew H, Proudfoot AT, Brown SS & Smith Aca (1968) Mandrax
poisoning: conservative management of 116 patients. Br Med J,
2: 101-102.
Medd RK & al (1974) Treatment of experimental drug intoxication in
dogs hemodialysis and hemoperfusion. Proc Int Soc Artif Organs,
1: 87.
Morris RN & al (1972) Plasma levels and absorption of methaqualone
after oral absorption to man. Clin Pharmacol Ther, 13: 719.
Murata T & Yamamoto I (1970) Metabolic fate of 2 methyl 3.0 tolyl-
4 (3H) quinazolinone. 2 nitrobenzo-0-toluidine as an urinary
metabolite of 2 methyl 3.0 tolyl-4 (3H) quinazolinone in human.
Chem Pharm Bull Japan, 11: 133-137.
Nicholi AM Jr (1984) The nontherapeutic use of psychotherapic
drugs among the college age group: the sedatives and
tranquilizers. J Am Coll Healt, 33: 87-90.
Pascarelli EF (1973) Methaqualone abuse, the quiet epidemic. JAMA,
224: 1512-1514.
Preuss FR & al (1966 a) Metabolism of 2-methyl-3-o-tolyl-4 (3H)-
quinazolinone (methaqualone). Part 1: Analysis and identification
of renal elimination products and identification of some kidney
metabolites. Arzneimittel Forsch, 16: 395 (in german).
Preuss FR & al (1966 b) Metabolism of 2-methyl-3-o-tolyl-4 (3H)-
quinazolinone (methaqualone). Part 2: Structure and synthesis of
some renal elimination products. Arzneimittel Forsch, 16: 401 (in
german).
Product Information: Dalmane (R), flurazepam (1993). Roche
Products, Manati, Puerto Rico.
Product Information: Matulane (R), procarbazine (1990), Roche
Laboratories, Nutley, NJ.
Product Information: Parest (R), methaqualone (1981). Parke-
Davis.
Product Information: Pentothal (R), thiopental (1989). Abbott
Laboratories, N Chicago, IL.
Product Information: Percoret (R), oxycodone and acetamiphen
(1989). Du Pont Pharmaceuticals, Wilmington, DR.
Product Information: Percodan (R) and Percadan-Demi (R), oxycodone
and aspirin (1989). Du Pont Pharmaceuticals, Wilmington, DE.
Product Information: Taractan (R), chlorprothixene (1989) Roche
Laboratories, Nutley, NY.
Product Information: Torecan (R), thethylperazine (1989)
Boehringer Ingelheim, Ridgefield, CT.
Product Information: Vesprin (R), triflupromazine (1989).
Apothecon, Princeton, NJ.
Product Information: Wytensin (R), guanabenz (1991). Wyeth-Ayerst
Laboratories, Philadelphia, PA.
Product Information: Xanax (R), alprazolam (1993). Up john
Company, Kalamazoo, MI.
Proodfoot AT, Noble J, Nimmo J, Brown SS & Cameron JC (1968)
Peritoneal dialyse and hemodialys in methaqualone (Mandrax (R))
poisoning. Scot Med J, 13: 232-236.
Reynolds JEF (Ed) (1989): Martindale: The Extra Pharmacopoeia,
30th ed London, The pharmaceutical press.
Sanderson JH, Cowdell RH & Higgins G (1966) Fatal poisoning with
methaqualone and diphenhydramine. Lancet, 2: 803-804.
Sjoqvist F (1965) Psychotropic drugs (2). Interaction between
monoamine oxidase (MAO) inhibitors and other substances. Proc R
Soc Med, 58: 967-978.
Slazinski l & Knox D (1984) Fixed drug eruptions due to
methaqualone. Arch Dermatol, 120: 1073-1075.
Smyth RD, Lee JK, Polk A & al (1973) Bioavability of
methaqualone. J Clin Pharmacol, 13: 391-400.
Stoutakis VA & Acchiardo SR (1983) Methaqualone poisoning:
diagnosis and treatment. Clin Toxicol Consult, 5: 23-31
Udall JA (1975) Clinical implications of warfarin interactions
with five sedatives. Am J Cardiol, 35: 67-71.
Wason S (1983) Methaqualone. Clin Toxicol Rev, 4: 9.
Wallace MR & Allen E (1968) Recovery after massive overdose of
diphenhydramine and methaqualone. Lancet, 2: 803-804.
Wilson D, Steinegger P & Parkin DP (1989) Effects of cannabis
smoked together with a substance sold as Mandrax. S Afr Med,
76: 636.
Windolz M ed (1983) The Merck Index: an encyclopaedia of
chemicals, drugs, and biologicals, 10th ed. Rahway.
14. AUTEUR(S), LECTEUR(S), DATE(S) (Y COMPRIS MISES A JOUR), ADRESSES
COMPLETES
Auteur: Abdellatif BENMATI
Service de Réanimation Médicale et Centre Anti-Poisons
C.H.U. de Consantine
25000 CONSTANTINE
Algerie
Téléphone: 213-494 90 90
Téléfax: 213-469 78 73
Groupe de révision: Cardiff, 08/03/95 (Drs R. Ferner, Lu, M.
Mathieu-Nolf Tournoud)
Edition finale: MO Rambourg Schepens
Octobre 1997