Lithium carbonate
CARBONATE DE LITHIUM
(Lithium carbonate)
International Programme on Chemical Safety
Poisons Information Monograph 309
Pharmaceutical
1. NOM
1.1 Substance
Carbonate de Lithium
1.2 Groupe
Système nerveux; psycholeptique; antipsychotique
1.3 Synonyme
Aucun
1.4 Numéros d'identification
1.4.1 Numéro CAS
554-13-2
1.4.2 Autres numéros
Code ATC: N05AN01
1.5 Noms Commerciaux
Camcolit; Carbolith; Eskalith; Hypnorex; Lentolith;
Liskonum; Lithicarb; Lithizine; Lithonate; Maniprex;
Neurolepsin; Neurolithium; Plenur; Théralithe; Théralithe LP,
Quilonorm;
1.6 Fabricants, importateurs
2. RESUME
2.1 Risques principaux et organes-cibles
Il existe 3 organes cibles principaux du carbonate de
lithium, qu'il s'agisse d'une exposition aigue ou
chronique:
* le système nerveux central avec comme risque majeur
l'apparition d'une encéphalopathie toxique (d'abord
troubles de l'excitabilité neuro-musculaire puis
dépression).
* le rein: du fait de son élimination rénale exclusive,
tout surdosage en lithium aboutit à la création d'un
"cercle vicieux" par l'hypovolémie qui va diminuer la
filtration glomérulaire, par l'aggravation d'une
insuffisance rénale pré-existante, etc.
* l'appareil cardio-vasculaire ave déshydratation, trouble
du rythme et collapsus.
2.2 Résumé des effets cliniques
L'intoxication aigué est surtout représentée par la
prise massive ponctuelle (tentative de suicide, en pratique
peu fréquente) ou l'ingestion accidentelle chez l'enfant
(très rare).
Le tableau clinique comprend des vomissements, des diarrhées
et un état d'obnubilation avec myoclonies. En l'absence de
traitement, peuvent apparaitre des complications avec coma
(éventuellement convulsif), troubles du rythme cardiaque et
collapsus.
Le surdosage thérapeutique chronique est beaucoup plus
fréquent; il peut se voir dans de multiples circonstances
soit par un accroissement progressif des taux sanguins, soit
lors d'un surdosage aiguë chez un patient traité. Le tableau
clinique esé identique à celui de l'intoxication aigue, mais
volontiers plus grave et d'évolution plus prolongée.
2.3 Diagnostic
Le diagnostic de surdosage peut être évoqué en présence
de nausées, vomissements, diarrhées, tremblements,
obnubilation voire début de coma chez un patient traité par
sels de lithium; le délai d'apparition des symptômes sera
toutefois retardé lors d'une intoxication volontaire aiguë en
l'absence de traitement antérieur. Le dosage en urgence de la
lithiémie permettra de confirmer le diagnostic.
2.4 Conduite à tenir et principes du traitement
En fonction des circonstances de l'intoxication (aiguë
ou chronique), de l'importance du tableau bio-clinique et de
la lithiémie:
* hospitalisation en milieu spécialisé
* arrêt du traitement si surdosage chronique
* évacuation digestive si prise massive récente
* mesures de réanimation symptomatique
(intubation/ventilation, correction des troubles
ioniques, ... etc)
* épuration rénale ou extrarénale.
3. PROPRIÉTES PHYSICO-CHIMIQUES
3.1 Origine de la substance
Le lithium est un métal alcalin (N° 3 dans la
classification de Mendeleiev) extrêmement réactif et n'existe
pas à l'état libre sous forme de métal dans la nature. Il se
présente donc toujours à l'état ionisé, sous forme de sel
monovalent.
On l'obtient par électrolyse à partir de plusieurs minerais
naturels silicatés (spodumène, lépidolite, pétalite,
amblygonite et triphylite) (Morel et al., 1983).
3.2 Structure chimique
Formule
(2 Li+, CO32-)
Poids moléculaire: 73,89
L'atome est en fait un mélange de 2 isotopes et sa masse
atomique est de 6,94
3.3 Caractéristiques physiques
3.3.1 Couleur
Blanche
3.3.2 Etat
Poudre granuleuse
3.3.3 Description
Poudre légère inodore.
Densité = 2,11
Point de fusion = 618°C
pH très légèrement alcalin
Légèrement soluble dans l'eau (1 g pour 100 mL d'eau à
20°C ou 140 mL d'eau bouillante), pratiquement
insoluble dans l'alcool.
(Windholz, 1983; Morel et al., 1983; Reynolds,
1996)
3.4 Autres caractéristiques
3.4.1 Durée de péremption
La durée de péremption légale est de 3 ans
récente(en France et peut varier selon les
législations en vigueur)à température ambiante (20°C).
En fait, il n'y a pas de modification de l'aspect du
comprimé ni de sa teneur en principe actif au bout de
5 ans.
Il n'y a pas d'apparition de produit de dégradation
toxique.
3.4.2 Stockage
Récipients bien clos sans autres précautions
recommandées par le fabricant.
Le carbonate de lithium est photostable (pas de
décomposition à la lumière).
4. UTILISATIONS
4.1 Indications
4.1.1 Indications
4.1.2 Description
- indication majeure = prévention ou
atténuation des rechutes de psychose
maniaco-dépressive (dépression bipolaire) ou de
dépression unipolaire.
Efficacité dans 80% des cas pour diminuer la
fréquence et la gravité des rechutes.
- traitement de l'accès maniaque en cas de résistance
aux neuroleptiques.
- exceptionnellement: schizophrénie dysthymique,
traitement de certaines hyperthyroîdies graves et
certaines leucopénies sévères.
Le carbonate est le sel de lithium le plus utilisé en
thérapeutique.
Le gluconate de lithium est aussi employé en pratique
courante; les autres sels (citrate, sulfate, etc.) ont
une utilisation beaucoup plus rare, mais posent les
mêmes problèmes toxiques (Reynolds, 1996).
4.2 Posologie
4.2.1 Adultes
Adaptation progressive des doses en fonction de
la lithiémie pour obtenir un taux sérique compris
entre 0,6 et 1,5 mmol/L ou mEq/L.
On commence avec 500 à 1200 mg/j de carbonate de
lithium et on dose la lithiémie environ une semaine
après le début du traitement soit 5 demi-vies
plasmatiques. Ensuite, l'obtention d'un taux efficace
se fait par "tâtonnements".
Chez les patients âgés, la posologie efficace sera
souvent inférieure à celle de l'adulte jeune
(Reynolds, 1996).
4.2.2 Enfants
Sans objet (pas d'indication pédiatrique).
4.3 Contre-Indications
Contre-indications formelles:
- grossesse: le lithium passe le placenta et est tératogène
(cf 9.4.15.1.). Il faudra toujours s'assurer de l'absence de
grossesse évolutive avant la mise en route du traitement et
instaurer une contraception efficace chez la femme en
période d'activité génitale.
- Allaitement: le lithium passe également dans le lait
maternel (cf 9.4.15.2.).
- Insuffisance rénale sévère.
- Insuffisance cardiaque nécessitant la prescription d'un
régime désodé et de diurétiques thiazidiques.
- Malade indicipliné, ne comprenant pas ou refusant de
comprendre l'intérêt et la nécessité de la surveillance
biologique.
Contre-indications relatives ou précautions d'emploi:
- Insuffisance rénale modérée: l'évaluation de la fonction
rénale (dosage de la créatinine et mesure de la clairance de
la créatinine) est indispensable avant la mise en route du
traitement; une insuffisance rénale modérée nécessite une
adaptation posologique.
- Troubles du rythme cardiaque: un ECG de référence est
souhaitable avant de débuter le traitement, des anomalies de
la repolarisation sans traduction clinique étant fréquentes
sous lithium.
- Hypothyroïdie: la recherche d'une hypothyroïdie fruste
(interrogatoire, examen clinique, dosage de la TSH) et son
traitement sont également indispensables avant la mise en
route du traitement (Reynolds, 1996).
5. VOIES D'ENTRE
5.1 Orale
C'est la seule voie d'administration chez l'homme.
5.2 Inhalation
Pas de données
5.3 Percutanée
McCarty et al. (1994) ont étudié la possibilité d'un
passage percutané chez les usagers de bains bouillonnants
contenant comme désinfectant de l'hypochlorite de lithium_;
ils n'ont pas observé de différence significative dans les
lithiémies des sujets exposés comparativement à un groupe de
témoins et ont conclu qu'il n'y avait pas d'absorption
cutanée du lithium dans ces circonstances.
5.4 Oculaire
Pas de données
5.5 Parentérale
Pas de données
5.6 Autres
Pas de données
6. PROPRIETES PHARMACOCINETIQUES
6.1 Absorption par voie d'exposition
L'absorption digestive est presque totale puisque moins
de 1% d'une dose de lithium administrée per os est éliminée
par les fécès et que 98% de la dose ingérée est retrouvée
dans les urines. Elle est complète en 6 à 8 heures et les
taux sériques atteignent une valeur maximale en 0,5 à 4
heures.
La cinétique d'absorption du lithium se trouve
considérablement modifiée lors d'ingestion de doses massives
de préparations à libération prolongée (Astruc et al.,
1999).
Il n'a jamais été constaté de troubles gastriques, ni
d'alcalose métabolique lors de l'administration chronique de
carbonate de lithium. En effet, ce sel est complètement
neutralisé en bicarbonate par la secrétion d'acide gastrique
et facilement éliminé par le rein.
6.2 Distribution
Le volume de distribution apparent est en moyenne de 0,8
1/kg (0,7 à 1,4 1/kg).
Le lithium circule à l'état libre dans le sang et sa
distribution est voisine de celle de l'eau totale (moitié
dans le milieu extracellulaire et moitié dans le milieu
intracellulaire). Il n'y a pas de fixation sur les protéines
plasmatiques.
L'ion lithium diffuse passivement en quelques heures dans
tous les tissus; sa pénétration est plus lente dans le
cerveau (2 jours). L'affinité du lithium pour les différents
tissus varie dans l'ordre décroissant suivant: rein, coeur,
muscle, foie, cerveau.
L'état d'équilibre n'est atteint qu'après au moins 4 ou 5
jours de traitement. La concentration de lithium dans le
tissu cérébral est approximativement identique à la
concentration sérique. La concentration dans le liquide
céphalo-rachidien est variable, pouvant atteindre 50 % du
taux plasmatique.
L'équilibre entre le sérum et les tissus est dynamique.
La lithiémie est le plus souvent un reflet acceptable du taux
de lithium intra-celullaire et est utilisée pour surveiller
un traitement au lithium.
Toutefois chez certains sujets, la corrélation est mauvaise
et il existe des cas d'intoxication avec lithiémie normale et
hyperconcentration intracellulaire.
Des données récentes semblent indiquer que certains facteurs
génétiques individuels (groupe HLA B35) ou familiaux
favoriseraient cette accumulation intracellulaire du
lithium.
Ainsi, chez ces sujets, il est nécessaire de doser le lithium
intra-érythrocytaire, le globule rouge étant considéré comme
un bon reflet cellulaire périphérique des phénomènes
cellulaires centraux.
En pratique, le rapport Li érythrocytaire sur Li plasmatique
est inférieur à 0,5. Son élévation traduit une accumulation
intraérytrocytaire de lithium, facteur de toxicité (Bismuth
et al., 1987).
Enfin, le lithium passe la barrière placentaire et dans le
lait maternel; chez l'homme, les taux sériques foetaux et
maternels sont identiques.
(Nielsen-Kufsk & Amdisen, 1979; Amdisen, 1988; Reynolds,
1996)
6.3 Demi-vie après administration orale
La demi-vie d'élimination du lithium est en moyenne de
24 heures après administration d'une dose unique . En cas de
traitement chronique, elle s'élève à 30 à 40 heures et peut
atteindre 58 heures au bout de 1 an de traitement.
Elle est significativement corrélée avec la clairance rénale
de la créatinine et l'âge.
Ferron et al. (1995) ont montré que dans l'intoxication aiguë
du sujet traité par le lithium au long cours, la demi-vie est
de l'ordre de 19 à 29 heures. Elle peut s'élever jusqu'à
36,5-79,5 heures lors d'intoxications chroniques.
6.4 Métabolisme
Il n'y a aucun catabolisme de l'ion lithium.
6.5 Elimination et excretion
Le lithium est presque exclusivement excrété par le rein
(95%), et très faiblement par les fécès, la sueur et la
salive.
Cette élimination passe par une filtration glomérulaire
libre, une réabsorption tubulaire active au niveau du tube
contourné proximal (75%) et une excrétion urinaire (25%). Il
semble qu'à ce niveau le lithium suive les mêmes mouvements
que le sodium et toutes les modifications de l'équilibre
hydroélectrolytique (hyperthermie, diarrhées, sudation
excessive) pourront perturber la cinétique du lithium.
La clairance rénale du lithium est de l'ordre de 20 mL/min
chez un adulte sain ayant un régime alimentaire normal. Elle
est indépendante, jusqu'à un certain seuil, du taux de sa
concentration sérique, mais est étroitement corrélée à la
clairance de la créatinine (donc à la fonction rénale du
patient).
* L'excrétion urinaire du lithium est augmentée:
- au cours du dernier trimestre de la grossesse du fait de
l'accroissement de la filtration glomérulaire,
- en cas de régime hypersodé ce qui diminue la réabsorption
du sodium et donc celle du lithium.
* L'excrétion urinaire du lithium est diminuée:
- chez les sujets âgés du fait de la diminution de la
filtration glomérulaire,
- en cas de régime désodé ce qui augmente la réabsorption
tubulaire du sodium et donc celle du lithium.
Des facteurs climatiques (froid) ou chronobiologiques (nuit)
augmenteraient l'élimination urinaire du lithium; l'exercice
musculaire au contraire la ralentirait.
7. PHARMACOLOGIE ET TOXICOLOGIE
7.1 Mécanisme d'action
7.1.1 Toxicologique
Le mécanisme d'action du lithium en
intoxication aiguë est encore mal compris. Dans la
plupart des cas il existe une corrélation entre
l'intensité du tableau clinique et les taux sériques.
Cependant, la susceptibilité et la tolérance
individuelle sont des facteurs importants, mais
surtout les circonstances d'intoxication (surdosage
chronique ou prise massive aigue) sont déterminantes
(Amidsen, 1988; Okusa & Crystal, 1994). En effet, la
correlation est meilleure lors d'une intoxication
aigue que chronique.
7.1.2 Pharmacodynamique
Le mécanisme exact de l'action du lithium est
encore mal connu; on a évoqué une modulation du taux
de renouvellement des neurotransmetteurs passant par
une modification des transferts ioniques au niveau de
la membrane par le lithium, mais un effet sur les
récepteurs post-synaptiques n'est pas exclu.
Au niveau moléculaire, l'action du lithium pourrait
s'expliquer par un blocage de l'adénylcyclase et une
diminution de synthèse de l'AMP cyclique (Dabrowski,
1982; Giroud et al., 1988; Okusa & Crystal, 1994).
Dans l'organisme, le cation lithium (Li+) a un
comportement chimique très proche de celui du sodium
et va suivre les mêmes mouvements.
7.2 Toxicité
7.2.1 Données humaines
7.2.1.1 Chez l'adulte
La dose toxique est estimée à 3 g
7.2.1.2 Chez l'enfant
La dose toxique est proche de 40 mg/kg
7.2.2 Données animales
DL50 per os chez le rat = 525 mg/kg
7.2.3 Données d'analyse in vitro
Non disponibles
7.3 Cancérogénicité
Aucune augmentation de la mortalité par cancer n'a été
retrouvée dans des études récentes chez les sujets traités au
long cours. L'hypothèse d'un effet leucémogène a déjà été
évoquée mais non démontrée (cf 9.4.10.).
7.4 Tératogénicité
L'effet tératogène du lithium est actuellement bien
démontré, tant par des données expérimentales que cliniques
et épidémiologiques.
Le syndrome malformatif associe essentiellement (An, 1992)
des anomalies cardiaques avec déficience du septum
inter-ventriculaire, atrésie mitrale ou tricuspidienne,
coarctation aortique, maladie d'Ebstein. (cf 9.4.15.1.)
7.5 Mutagénicité
Aucun retentissement n'a été retrouvé à dose
thérapeutique sur la fertilité (spermatogénèse, ovulation).
Les études in vitro ou in vivo, à dose thérapeutique,
permettent d'exclure une toxicité significative sur les
chromosomes humains.
7.6 Interactions
L'efficacité et la tolérance de la lithothérapie étant
liées à la stabilité des concentrations sériques du lithium,
toute modification de la cinétique du métal par une
interaction médicamenteuse peut être à l'origine d'une
inefficacité thérapeutique ou au contraire d'une toxicité. Le
siège préférentiel de ces interactions pharmacocinétiques est
rénal, et la plupart conduisent à un risque d'intoxication
par le lithium. D'autres médicaments peuvent modifier les
effets du lithium selon des mécanismes qui ne sont pas
toujours élucidés.
Interactions sur l'élimination rénale
Plusieurs notions sont à retenir:
- toute modification de la filtration glomérumaire ou de la
réabsorption tubulaire du lithium est susceptible de
perturber son élimination rénale.
- les mouvements du lithium suivent ceux du sodium, et il
semble exister une corrélation directe entre la réabsorption
tubulaire des deux ions.
- ainsi, toute dépletion sodée, quelque soit son origine,
provoque une majoration de la réabsorption tubulaire du
lithium parallèle à l'augmentation de réabsorption du
sodium.
a) les traitements qui augmentent la réabsorption tubulaire
du lithium et la lithiémie sont:
* les diurétiques, surtout les thiazidiques, le
furosemide,
* les anti-inflammatoires non-stéroïdiens (sulindac,
diclofénac, kétoprofène, indométhacine... ), sauf
l'acide acétylsalicylique,
* la clométacine,
* les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (énalapril,
captopril),
* d'autres interactions sont beaucoup moins bien
documentées et leurs conséquences mal évaluées:
tétracycline, alphaméthyl-dopa, métronidazole,
haloperidol, carbamazepine, phenyntoine, thioridazine.
Certains neuroleptiques et antidépresseurs peuvent
diminuer discrètement la réabsorption tubulaire du
lithium. En pratique ces modifications n'ont pas de
retentissement clinique.
b) les traitements qui peuvent diminuer la réabsorption
tubulaire du lithium et donc la lithiémie sont:
* les diurétiques osmotiques
* l'acétazolamide
* les surchages sodées
* les corticoïdes (hydrocortisone, méthylprednisolone)
* la théophylline
* le cisplatine.
Autres interactions
L'association d'un neuroleptique à la lithothérapie est une
éventualité fréquente et peut expliquer la potentialisation
des tremblements ou de la rigidité musculaire. L'existence de
syndrome confusionnel lié à une interaction entre le lithium
et certains neuroleptiques (halopéridol, chlorpromazine ou
thioridazine) est en réalité très contestée. Ces
neuroleptiques pourraient cependant modifier la sensibilité
des récepteurs membranaires au lithium et favoriser sa
diffusion passive à l'intérieur des cellules (d'où l'intérêt
d'ajuster la posologie en fonction des concentration
intraérythocytaires de lithium). Enfin, certains auteurs ont
rapporté la possibilité de réinduction d'un syndrome malin
des neuroleptiques par le lithium.
Le lithium pourrait agir en synergie avec les curarisants
(pancuronium, succinylcholine) et prolonger le blocage
neuromusculaire; cette possibilité reste cependant très mal
évaluée. Enfin, l'association avec les sels d'iode ne semble
pas souhaitable (risque d'hypothyroïdie).
D'autres interactions sont suspectées sur des études animales
et humaines (morphine, codéine, dextropropoxyphène,
amphétamine, méthyphénidate), mais aucun effet clinique n'a
été rapporté.
En pratique, le lithium peut tout à fait être associé à ces
différentes thérapeutiques, la seule précaution étant le
suivi régulier des lithiémies (Reynolds, 1996)
7.7 Principaux effets secondaires
Des effets secondaires sont fréquents en début de
traitement et sont souvent proches de ceux rencontrés dans
les intoxications débutantes. Ceux-ci disparaissent en
général lors de la poursuite du traitement. A la lumière des
nombreuses publications, il apparait que les effets
secondaires les plus fréquents sont:
- tremblements et remaniement de l'activité de fond sur
l'EEG,
- syndrome gastrointestinal à symptomatologie variée,
- syndrome polyuropolydypsique modéré, rarement diabète
insipide vrai,
- prise de poids,
- goître et/ou hypothyroïdie.
(Robaglia & Jouglard, 1976; Lyskowski et al., 1982; Reynolds,
1996)
8. ANALYSES BIOLOGIQUES ET TOXICOLOGIQUES
8.1 Echantillonage
8.1.1 Prélèvement de spécimens et d'échantillons
8.1.1.1 Analyses toxicologiques
Prélèvement de 5mL de sang sur tube
sec pour la lithiémie, en aucun cas sur
héparinate de lithium qui fausse les
résultats (Lee & Klachko, 1996).
Pour le dosage du lithium
intra-érythrocytaire, prélèvement de 5 mL de
sang sur héparinate de sodium (ne pas
utiliser l'EDTA ni l'héparinate de
lithium.
8.1.1.2 Analyses biomédicales
8.1.1.3 Analyse des gaz du sang artériel
8.1.1.4 Analyses hématologiques
8.1.1.5 Autres analyses (non précisées)
8.1.2 Stockage des specimens et échantillons de laboratoire
8.1.2.1 Analyses toxicologiques
8.1.2.2 Analyses biomédicales
8.1.2.3 Analyse des gaz du sang artériel
8.1.2.4 Analyses hématologiques
8.1.2.5 Autres analyses (non précisés)
8.1.3 Transport des spécimens et échantillons de laboratoire
8.1.3.1 Analyses toxicologiques
8.1.3.2 Analyses biomédicales
8.1.3.3 Analyse des gaz du sang artériel
8.1.3.4 Analyses hématologiques
8.1.3.5 Autres analyses (non spécifiées)
8.2 Analyses toxicologiques et interprétation
8.2.1 Tests sur le(s) élément(s) toxique(s) des échantillons
8.2.1.1 Test(s) qualitatif(s) simple(s)
8.2.1.2 Test(s) qualitatif(s) de confirmation
8.2.1.3 Méthode(s) quantitative(s) simple(s)
8.2.1.4 Méthode(s) quantitative(s) de confirmation
8.2.2 Tests sur les spécimens biologiques
8.2.2.1 Test(s) qualitatif(s) simple(s)
8.2.2.2 Test(s) qualitatif(s) de confirmation
8.2.2.3 Méthode(s) quantitative(s) simple(s)
8.2.2.4 Méthode(s) quantitative(s) de confirmation
Le dosage du lithium fait
actuellement appel uniquement à la technique
de spectrophotométrie d'émission de flamme,
qu'il s'agisse du dosage sérique ou
intra-érythrocytaire.
8.2.2.5 Autre(s) méthode(s) spécifique(s)
8.2.3 Interprétation des analyses toxicologiques
8.3 Examens biomédicaux et interprétation
8.3.1 Examens biochimiques
8.3.1.1 Sang, plasma ou sérum
Ionogramme avec urée et créatinine
et réserve alcaline. Enzymes musculaires
(CPK, LDH) à la recherche d'une
rhabdomyolyse, complication du coma.
8.3.1.2 Urine
Ionogramme urinaire
8.3.1.3 Autres liquides biologiques
Analyse des gaz du sang artériel
Gaz du sang artériels: utiles pour apprécier
l'équilibre acido-basique.
8.3.3 Analyses hématologiques
8.3.4 Interprétation des examens biochimiques
8.4 Autres examens biochimiques (diagnostic) et leur
interprétation
8.5 Interprétation globale de l'ensemble des analyses et
examens toxicologiques
Chez certains patients, l'existence de signes de
surdosage avec des lithiémies normales rend nécessaire la
pratique du dosage intra-érythrocytaire du lithium. En effet,
chez ces malades, la lithiémie est mal corrélée avec les taux
intra-cérébraux et on considère que le globule rouge est un
bon reflet périphérique des phénomènes centraux
d'accumulation. Le rapport Li érythrocytaire / Li plasmatique
doit être inférieur à 0,5. Son élévation traduit une
accumulation et doit inciter à réduire la posologie (Bismuth
et al., 1987)
Valeurs indicatives de la lithiémie
Taux thérapeutique:
Il se situe classiquement entre 0,6 et 0,8-0,9 ou mmol/L, et
toujours inférieur à 1 mmol/L.
Taux toxique:
Les signes d'intoxication se voient à partir de 1,5 mmol/L en
cas de surdosage chronique chez un malade traité. En cas de
prise massive unique, des taux 2 à 3 fois plus élevés peuvent
être retrouvés chez des malades asymptomatiques.
En effet, il n'y a pas de parallélisme strict entre le
tableau clinique et la lithiémie. Celle-ci est toujours plus
significative (c'est un meilleur reflet des taux
intracellulaires cérébraux) en cas de surdosage chronique
qu'en cas de prise massive unique du fait du délai nécessaire
à l'obtention de l'état d'équilibre (4 à 5 jours en moyenne)
et si on pratiquait un lithium intra-érythrocytaire, on
trouverait une valeur basse.
Pour cette raison, la lithiémie initiale ne permet pas de
prédire l'évolution et le pronostic d'une intoxication,
ceux-ci dépendants notamment de la durée d'exposition à des
taux élevés de lithium.
Taux létal:
Le pronostic vital est engagé au delà de 5 mEq/L, là encore
en cas de surdosage chez un malade traité. Des taux
supérieurs, compatibles avec une évolution favorable, peuvent
se voir en cas d'ingestion massive ponctuelle.
(Bismuth et al., 1987; Ferron et al., 1995)
L'ensemble de ces examens va permettre de déterminer avec
précision l'état humoral du malade (en particulier son état
d'hydratation et sa fonction rénale) et donc d'adapter au
mieux le traitement, notamment le traitement épurateur,
conjointement avec le résultat de la lithiémie.
8.6 Références bibliographiques
9. EFFETS CLINIQUES
9.1 Intoxication aiguë
9.1.1 par ingestion
L'intoxication aigue est réalisée dans 2
circonstances principales_: la prise massive unique
dans le cadre d'une tentative de suicide chez un
adulte (le plus souvent jeune et en bonne santé) et la
prise accidentelle (rare en pratique) d'un ou
plusieurs comprimés chez un enfant.
Le tableau clinique de l'intoxication aigue est
relativement stéréotypé.
Il est toujours précédé d'une phase prodromique, qui
associe des troubles mineurs:
* digestifs: anorexie, état nauséeux permanent,
selles molles,
* neuropsychiques: somnolence, ralentissement
intellectuel, vertiges, tremblements distaux,
dysarthrie, démarche plus ou moins ébrieuse.
La reconnaissance de ces signes impose un contrôle de
la lithiémie pour éviter le passage au stade
suivant.
Cette symptomatologie ne doit pas être confondue avec
les signes d'imprégnation plus ou moins transitoires
que l'on peut observer en début de traitement, qui
sont identiques mais à minima.
L'intoxication confirmée se voit pour une lithiémie de
2 à 4 mmol/L et associe:
* un syndrome digestif avec vomissements et
diarrhées.
* un syndrome neuropsychique avec myoclonies
localisées ou généralisées, crises convulsives,
coma vigil ou carus, hypertonie diffuse avec roue
dentée et réflexes ostéotendineux vifs.
* un syndrome humoral avec déshydratation intense,
insuffisance rénale fonctionnelle ou aggravation
d'une IRC préexistante, acidose métabolique,
hypokaliémie.
* un syndrome cardiovasculaire avec parfois des
troubles du rythme (dus à l'hyperkaliémie des
formes graves avec insuffisance rénale), mais
surtout un collapsus dans 10% des cas.
(Amidsen, 1988; Ellenhorn & Barceloux, 1988)
9.1.2 Inhalation
9.1.3 Contact cutané
9.1.4 Contact oculaire
9.1.5 Voie parentérale
9.1.6 Autre
9.2 Intoxication chronique
9.2.1 Par ingestion
L'intoxication chronique se manifeste en fait
sur le mode aigü ou subaigü, avec une symptomatologie
identique à celle de l'intoxication aigue (cf 9.1.1.)
mais avec des valeurs de la lithiémie qui sont, à
symptomatologie égale, plus basses en cas de surdosage
chronique qu'en cas de prise massive unique (cf
8.2.2.).
Il s'agit de patients traités qui, pour des raisons
diverses, développent un surdosage.
Les causes sont multiples:
* changement de spécialité, de dosage,...
* automédication
* surtout toutes les causes aboutissant à une
déplétion hydrosodée:
* régime sans sel intempestif
* pertes hydroélectrolytiques importantes par
sudation excessive (fièvre, sport intense répété,
pratique exagérée du sauna, ...), gastroentérite
avec diarrhée sévère, ...etc,
* prescription concomittante de diurétiques,
thiazidiques surtout,
* atteinte rénale préexistante méconnue
Toutes ces circonstances entrainent une réabsorption
tubulaire accrue du lithium et des signes rapides
d'intoxication en raison de la faible marge entre
doses toxiques et doses thérapeutiques.
(Amidsen, 1988; Ellenhorn & Barceloux, 1988)
9.2.2 Inhalation
9.2.3 Contact cutané
9.2.4 Contact oculaire
9.2.5 Voie parentérale
9.2.6 Autre
9.3 Evolution, pronostic, cause de la mort
La durée d'évolution du tableau est bien sûr fonction
des doses absorbées initialement.
La régression sous traitement des signes cliniques est
toujours beaucoup plus lente que celle des lithiémies.
Il n'est pas rare dans les cas graves d'observer des
évolutions prolongées au delà de 10 à 15 jours, avec
persistance d'une encéphalopathie toxique, alors même que
sous l'influence d'un traitement bien conduit, les lithiémies
sont revenues à des taux voisins de 0. Ces observations
suggèrent un relargage lent du lithium par le cerveau.
Il n'y a pas de rebond (aggravation du tableau clinique) lors
de la baisse de la lithiémie sous traitement, ce qui va dans
le même sens.
Les principales complications immédiates sont:
* le collapsus cardiovasculaire,
* les troubles du rythme, favorisés par
l'hyperkaliémie,
* l'insuffisance rénale (fonctionnelle au début puis qui
peut « s'organiciser » secondairement en raison du
« cercle vicieux » rénal),
* le coma convulsif.
Le pronostic vital est mis en jeu pour des lithiémies
supérieures à 5 mEq/L (taux valable essentiellement en cas
d'intoxication chez un malade traité). En l'absence de
traitement, la mort survient par anoxie cérébrale consécutive
au collapsus, au coma convulsif, à l'oligo-anurie, à une
éventuelle pneumopathie d'encombrement ou d'inhalation.
Des séquelles neurologiques (syndrome cérébelleux avec
ataxie, dysarthrie) peuvent persister dans les formes graves,
même après traitement bien conduit (Von Hartitzsch et al.,
1972; Grignon & Bruguerolle, 1996; Roy et al., 1999; Amidsen,
1988; Bismuth, 2000)
9.4 Description systématique des effets cliniques
9.4.1 Cardiovasculaires
En aigu:
* anomalies ECG avec aplatissement des ondes T,
braydcardie, rarement: extrasystoles, élargissement
des complexes QRS, blocs auriculo-ventriculaires ces
troubles du rythme sont l'apanage des formes graves
avec hyperkaliémie; possibilité d'infarctus du
myocarde sur coronaires saines (Perrier et al.,
1991)
* collapsus cardiovasculaire
* myocardite toxique, très discutée.
En chronique:
Modifications électrocardiographiques sans traduction
clinique, marquées par des altérations de l'onde T
(aplatissement, disparition ou inversion avec
éventuellement apparition d'une onde U) ne traduisant
qu'une imprégnation myocardique et s'observant pour des
lithiémies thérapeutiques. Elles apparaissent rapidement
après le début du traitement (5 jours) et disparaissent
aussi rapidement à son arrêt.
Plus rarement on peut observer:
* des troubles du rythme et de la conduction
(bradycardie sinusale, hémibloc de branche
paroxystique, bloc atrio-ventriculaire, arythmie
ventriculaire avec extrasystoles ventriculaires
récurrentes, allongement de l'espace QT et torsades
de pointe, beaucoup plus exceptionnellement arythmie
atriale),
* des variations tensionnelles,
* une myocardite.
En pratique, les effets cardiaques secondaires à
l'utilisation de lithium sont peu fréquents, souvent
bénins, et l'existence d'une pathologie cardiaque ne
constitue pas une contre-indication absolue à leur
prescription. Un suivi électrocardiographique est
cependant souhaitable si il existe des troubles connus du
rythme ou de la conduction (Mateer & Clark,
1982).
9.4.2 Pulmonaires
En aigu
* dépression modérée des centres respiratoires
bulbaires, n'obligeant qu'assez rarement le
recours à l'intubation.
* surtout: pneumopathies d'encombrement ou par
inhalation de liquide gastrique.
En chronique
Néant (aucun effet indésirable rapporté).
9.4.3 Neuropsychiques
9.4.3.1 Système nerveux central
En aigu
* dysarthrie, troubles de l'écriture
* tremblements des extrémités,
* hypertonie généralisée,
* myoclonies diffuses,
* encéphalopathie toxique non
spécifique,
* convulsions,
* coma.
En chronique:
* tremblement: de repos et d'attitude,
distal et bilatéral, rarement important,
favorisé par l'âge et certains terrains
(familial, sénilité, antécédents
personnels ou familiaux de tremblement).
Sa fréquence est mal déterminée (10 à
20%) et il représente en fait plutot un
signe d'imprégnation; il peut dans
certains cas rétrocéder alors même que le
traitement est poursuivi ou diminué. Il
est insensible aux antiparkinsoniens
usuels.
Cet effet secondaire est bénin mais toute
modification clinique brutale doit faire
évoquer un début de surdosage.
* syndrome parkinsonien: typique, avec
prédominance de la rigidité, exceptionnel
à doses thérapeutiques. Cet effet semble
plus corrélé avec la durée du traitement
qu'avec le sexe, l'âge, la posologie, les
taux sériques ou la nature de la maladie
psychiatrique.
* modifications EEG: elles seraient
relativement fréquentes à taux
thérapeutique (supérieures à 50%)
associant un remaniement de l'activité de
fond et un ralentissement des fréquences.
Des signes irritatifs sont plus rarement
observés. Ces modifications ne
s'accompagnent qu'exceptionnellement de
manifestations cliniques et seraient
doses-dépendantes.
* encéphalopathie: marquée par une
désorientation, des troubles de la
mémoire, des mouvements choréiques, et
pouvant se voir en dehors de tout
surdosage (lithiémie normale) et de toute
interaction médicamenteuse. Son
apparition est favorisée par une
infection intercurrente, une anorexie, un
régime désodé ou un traitement
diurétique, et serait plus fréquente chez
les schizophrènes. Elle rétrocède en
général à l'arrêt du traitement.
* crises convulsives: focalisées ou
généralisées, exceptionnelles, de même
que la dysarthrie ou l'ataxie.
* plus récemment on a rapporté la
possiblité d'un oedème de la papille avec
un aspect de pseudo-tumeur cérébrale et
hypertension intracranienne isolée.
* syndrome cérébelleux: plusieurs cas
rapportés; l'association
lithium-neuroleptiques semblerait
favoriser son apparition (Grignon &
Bruguerolle, 1996; Roy et al., 1999)
* effets psychologiques et psychiatriques:
variés, peu spécifiques, très
controversés. Sensation de « frein
intérieur », trouble de la personnalité,
perte de mémoire, modification de la
libido, hallucinations visuelles ou
tactiles, ... etc.
L'interprétation des tests psychologiques
réalisés chez les patients traités sont
d'interprétation délicate.
Enfin, il ne semble pas exister de risque de
dépendance avec le carbonate de lithium.
(Sansone & Ziegler, 1985)
9.4.3.2 Système Nerveux Périphérique
En aigu:
Un cas de polyneuropathie diffuse (type
Guillain-Barré), authentifiée par l'EMG,
survenant pendant une intoxication par
surdosage chronique, a été rapportée.
En chronique:
dysgueusie, paresthésies, aréflexie
tendineuse, neuropathie axonale, sensations
d'anesthésie cutanée, n'ont fait l'objet que
de cas cliniques isolés.
9.4.3.3 Système Nerveux Autonome
Néant (aigu et chronique)
9.4.3.4 Muscles lisses et striés
En chronique
* faiblesse musculaire, associée à une
asthénie, pouvant apparaître en début de
traitement et qui disparaît spontanément
en une quinzaine de jours, éventuellement
après diminution de posologie.
* myalgies et fasciculations,
exceptionnelles.
9.4.4 Digestifs
En aigu
Les signes gastro-intestinaux sont constants au début
de toute intoxication: nausées importantes,
vomissements, diarrhées. Ils doivent représenter un
signe d'alerte chez un malade traité.
En chronique
Syndrome gastro-intestinal bénin de type irritatif
(nausées, anorexie, douleurs digestives variées,
selles molles) dont l'intensité est fonction de la
posologie de lithium et ne nécessite pas, dans la
plupart des cas, l'interruption du traitement. Il
traduit en fait l'imprégnation en lithium et est
surtout observé en début du traitement; la persistance
et/ou l'aggravation doivent faire rechercher un
surdosage.
9.4.5 Hépatiques
Néant (aigu et chronique)
9.4.6 Néphro-urologiques
9.4.6.1 Rénal
En aigu
L'existence d'une insuffisance rénale (aiguë
avec oligurie ou subaigue avec diurèse
conservée et élévation de la créatinine) est
fréquente au cours des intoxications par les
sels de lithium.
Elle est en rapport direct avec le mécanisme
d'apparition de l'intoxication quand il
s'agit d'un surdosage chez un patient traité,
(donc cause et non conséquence de
l'intoxication):
* insuffisance rénale préexistante méconnue
qui va provoquer le surdosage et ensuite
s'aggraver du fait des perturbations
hydro-électrolytiques,
* réduction de la filtration glomérulaire
du fait de l'hypovolémie induite par des
vomissements, des diarrhées, ...
* déplétion hydrosodée induite par un
régime sans sel intempestif, la
prescription de diurétiques thiazidiques,
...
L'absence de toxicité rénale directe du
lithium est actuellement admise par la
plupart des auteurs.
En chronique
* syndrome polyuro-polydipsique, fréquent,
révélant un diabète insipide
néphrogénique total ou partiel,
d'apparition précoce ou retardée,
réversible et dose-dépendant. Le lithium
agirait en effet en modifiant la réponse
du tubule collecteur à l'ADH. Cet effet
indésirable n'impose pas toujours l'arrêt
du traitement et peut régresser
spontanément; les patients polyuriques
doivent cependant veiller à compenser
soigneusement les pertes hydriques.
* syndrome néphrotique, exceptionnel et de
mécanisme inconnu (peut être
immunitaire), régressant régulièrement à
l'arrêt du traitement.
* néphropathie tubulo-interstitielle
chronique, avec des modifications
histologiques du rein apparaissant peu
spécifiques. La réalité de cette
néphrotoxicité directe du lithium est
cependant contestée, mais nécessite par
prudence un contrôle régulier des
fonctions rénales.
* la fonction glomérulaire est peu ou pas
affectée chez les patients sous lithium.
9.4.6.2 Autre
Néant (aigu et chronique)
9.4.7 Endocriniennes
Reconnu depuis 1967, le pouvoir goîtrigène et
hypothyroïdien du lithium a été rapporté avec une
fréquence variable (5 à 15%). L'expression clinique
n'est cependant pas obligatoire et l'on distingue les
hypothyroïdies infracliniques (les plus fréquentes),
le goitre euthyroïdien et les hypothyroïdies cliniques
avec ou sans goitre. Les examens biologiques montrent
en général une augmentation de la TSH ultrasensible et
une diminution de la T4 et du T3 test. L'arrêt du
traitement et/ou l'opothérapie substitutive sont alors
nécessaires, et la régression des troubles est
régulière. Le mécanisme physiopathologique de cette
altération de la fonction thyroïdienne est discuté;
il serait en partie auto-immun, avec présence très
irrégulière d'anticorps anti-thyroïdiens, mais un
effet inhibiteur direct du lithium sur la production
et la libération hormonale par la glande thyroïde est
souvent évoqué.
Quelques observations isolées font état de
thyréotoxicoses survenues au cours d'une
métallothérapie.
L'existence d'une affection thyroïdienne correctement
équilibrée ne constitue pas une contre-indication à un
traitement par le lithium.
Exceptionnellement:
- trouble du métabolisme des hydrates de carbone (avec
parfois diabète insulino-dépendant)
- hyperparathyroïdisme primaire.
(Lazarus, 1982).
9.4.8 Dermatologiques
En aigu:
Néant
En chronique
Bien que rares elles méritent d'être connues:
* réactions acnéiformes, les plus fréquentes,
d'apparition précoce et accompagnées d'une
hyperkératose à l'histologie;
* éruptions maculopapuleuses et prurit pouvant
nécessiter l'interruption du traitement;
* folliculite hyperkératosique, d'apparition plus
tardive;
* exacerbation ou apparition d'un psoriasis,
identique au psoariasis vulgaire, mais moins étendu
et moins sévère;
* d'autres manifestations ont été rapportées de façon
isolée (purpura, ulcère cutané prétibial, alopécie,
prurit isolé, oedème localisé, lichen simplex,
stomatite lichénoïde).
9.4.9 ORL et Ophtalmo
En aigu
Néant
En chronique
Une augmentation de la concentration de sel (NaCl)
dans les larmes, évoquée lors d'un traitement au
lithium, pourrait être responsable d'irritation
oculaire constatée en début de traitement.
Ont aussi été rapportés de façon très exeptionnelle:
nystagmus, crise oculogyre, exophtalmie et sensations
de vision floue.
Une sécheresse de la bouche et une sensation de soif
sont possibles mais rarement perçues comme
invalidantes par les patients; elles doivent surtout
faire rechercher un syndrome polyuropolydypsique (cf
9.4.6.).
9.4.10 Hématologiques
En aigu
Néant
En chronique
* induction d'une hyperleucocytose, en général
précoce et toujours supérieure à 10 000/mm3, en
général considérée comme bénigne et n'imposant pas
l'arrêt du traitement. Elle pourrait être liée à un
effet stimulant direct du lithium sur la
granulopoïèse ou à un effet indirect sur les
lymphocytes T supresseurs. Le lithium a d'ailleurs
été proposé pour prévenir les leucopénies
post-chimiothérapiques. Plus récemment on a suggéré
que la stimulation de la production granulocytaire
pourrait favoriser la survenue d'hémopathie maligne
(leucémie myéloïde aiguë ou chronique), mais aucune
étude épidémiologique n'est venu confirmer cette
hypothèse.
* anémie aplastique, purpura, anémie mégaloblastique
ont été rapportés mais la relation causale est
souvent douteuse.
9.4.11 Immunologiques
En aigu
Néant
En chronique
La possibilité d'un effet immuno-stimulant du lithium
a été largement étudiée et il a même été proposé comme
adjuvant immunologique.
La mise en évidence chez certains patients d'anticorps
antithyroïdiens n'a pas forcément de traduction
clinique et le risque d'effet secondaire thyroïdien
apparaît finalement très faible.
La présence d'anticorps anti-nucléaires parfois
constatée ne s'est encore jamais accompagnée d'une
induction de novo d'un lupus systémique.
9.4.12 Métaboliques
9.4.12.1 Equilibre acido-basique
En aigu
Le lithium n'a pas d'action directe propre
sur l'équilibre acido-basique.
Les anomalies pouvant s'observer sont
secondaires à l'insuffisance rénale, aux
troubles neuromusculaires (myoclonies, coma,
convulsions) sources d'acidose métabolique, à
l'encombrement pulmonaire source
d'hyperventilation ou au contraire à la
dépression respiratoire rencontrée dans les
formes graves.
En chronique
Néant
9.4.12.2 Equilibre hydro-électrolytique
En aigu
La déplétion hydrosodée est fondamentalement
une cause d'intoxication mais est aussi
aggravée par l'intoxication une fois
installée (problème du « cercle vicieux »
rénal).
En chronique
* oedèmes des membres inférieurs: rares,
bénins, pouvant disparaître spontanément
malgré la poursuite du traitement. Dans
tous les cas ils doivent rendre très
prudente l'éventuelle prescription de
diurétiques ou de régime désodé. Leur
physiopathologie est partiellement
expliquée par la rétention sodée constatée
par certains auteurs au cours du
traitement.
* hypercalcémies avec hypermagnésémies,
classiquement rapportées sous lithium, en
fait d'incidence très faible;
l'association avec un hyperparathyroïdisme
primaire est loin d'être démontrée.
* prise de poids non négligeable, l'obésité
constatée imposant souvent des mesures
diététiques soigneuses.
Son origine n'est vraisemblablement pas
univoque (effet insuline-like, rétention
hydrosodée, correction de l'état psychique,
absorption de larges quantités de boissons
caloriques lors d'un syndrome
polyuropolydypsique).
9.4.12.3 Autres manifestations métaboliques
En aigu
Néant
En chronique
Augmentation de quelques dixièmes de degré de
la température centrale rapportée dans
certaines études; l'hypersudation en début
de traitement semble
exceptionnelle.
9.4.13 Réactions allergiques
En aigu
Néant
En chronique
Le lithium ne se conduit pas comme un haptène et
n'induit pas de sensibilisation; il n'existe pas de
réaction d'hypersensibilité immédiate.
Pas de problème répertorié en exposition
professionnelle.
9.4.14 Autres manifestations cliniques
En aigu
Néant
En chronique
Rhumatologiques: une ostéoporose chez les femmes
traitées au long cours par du lithium ne peut être
exclue.
9.4.15 Risques Particuliers
* Grossesse:
Le lithium passe le placenta à 100% et est un agent
tératogène connu.
Il est responsable de malformations neurologiques
(hydrocéphalie), sensorielles (oreille externe) et
surtout cardiaques de pronostic sévère: communication
interventriculaire, coarctation aortique, atrésie
mitrale ou tricuspidienne, maladie de Ebstein (avec un
taux de 2,75% contre 0,05% dans la population
générale) associant anomalies de la tricuspide et du
coeur droit, communication interauriculaire.
Le risque tératogène global est de 5 à 8 % selon les
auteurs.
Le lithium est donc contre-indiqué pendant le 1er
trimestre de la grossesse et il faudra instaurer une
contraception efficace chez toute femme sous lithium
en période d'activité génitale.
Si il y a désir d'enfant pendant le traitement, 2
attitudes sont possibles:
- soit arrêter le lithium et le reprendre au 2ème
trimestre de grossesse en adaptant les doses du fait
des conditions hémodynamiques propres à l'état
gravidique,
- soit poursuivre le traitement, toujours avec une
surveillance accrue de la lithiémie (2 fois / mois),
en prévoyant des échographies spécialisées répétées à
partir de la 20ème semaine de grossesse, date où
les malformations seront visibles et pourront amener
à pratiquer une interruption thérapeutique de
grossesse.
En cas de poursuite du lithium jusqu'au terme, on
réduira les posologies de moitié 1 semaine avant
l'accouchement.
* Allaitement:
Le lithium passe dans le lait maternel (avec un taux
proche de celui du sérum) et a été responsable
d'accidents sérieux (cf 9.4.15.3). Il est donc
contre-indiqué pendant l'allaitement et on préconisera
l'allaitement artificiel.
* Nouveau-Né:
Quelques intoxications d'évolution le plus souvent
favorable ont été décrites chez le nouveau-né de mère
traitée au lithium (Flaherty & Krenzelok, 1997).
L'Apgar est sub-normal mais quelques heures après la
naissance, le tableau clinique apparait avec
hypotonie, abolition des réflexes, hypothermie,
tachypnée et cyanose, arythmie, cardiomégalie. On
retrouve dans certains cas un goître, le plus souvent
euthyroïdien et spontanément régressif.
(An., 1992)
* Déficits Enzymatiques:
Sans objet (pas de métabolisme de l'ion
lithium).
9.5 Autres
9.6 Résumé
10. TRAITEMENT
10.1 Principes généraux
* Hospitalisation en milieu spécialisé de toute
suspicion d'intoxication aigue ou chronique
au lithium
* Arrêt du médicament s'il s'agit d'un surdosage
chronique
* Dosage en urgence de la lithiémie. La lithiémie sera
répétée toutes les 4 à 6 heures si le premier taux
supérieur à 2 mmol/L. Il est nécessaire de répéter les
dosages car du fait de l'absorption rapide et de la
distribution et l'élimination lentes du lithium, les
taux peuvent augmenter après le dosage initial
(Bismuth et al., 1987).
Selon le contexte (tentative de suicide), le dosage d'autres
toxiques (psychotropes, ...) sera nécessaire.
* Maintien des fonctions vitales (traitement
symptomatique de réanimation) qui représente
l'essentiel de la thérapeutique
* Evacuation digestive par lavage gastrique en cas
d'ingestion massive récente (tentative de suicide)
* Epuration rénale (hydratation et apport de NaCl) ou
extrarénale (hémodialyse) à discuter selon la gravité
du tableau clinique, la lithiémie, la cinétique
individuelle du lithium.
(Bismuth, 2000).
10.2 Maintien des fonctions vitales et traitement
symptomatique
* Monitoring cardiovasculaire systématique, mesure de
la pression veineuse centrale (PVC) ou sonde de Swan-Ganz
dans les formes graves du fait du risque de
collapsus.
* Intubation et ventilation assistée en cas de coma et/ou
encombrement bronchique important.
* Réhydratation et correction des pertes
hydroélectrolytiques et des désordres acido-basiques.
* Anticonvulsivants (diazépam, ...) à la demande si
nécessaire.
10.3 Décontamination
* L'arrêt du traitement est la 1ère mesure à
prendre s'il s'agit d'un surdosage chronique.
* Lavage gastrique en cas d'ingestion massive récente, au
besoin sous intubation si l'état de conscience du malade
le nécessite. Il peut être pratiqué jusqu'à 12 heures
après l'ingestion.
* L'adsorption du carbonate de lithium par le charbon
activé est nulle; son administration en fin de lavage
est donc sans intérêt sauf en cas d'intoxication
polymédicamenteuse.
* L'irrigation intestinale totale s'est montrée efficace
pour prévenir l'absorption digestive du lithium en cas
d'ingestion de doses massives (Scharman, 1997).
10.4 Elimination
Le traitement épurateur est, en l'absence d'antidote,
le traitement spécifique des intoxications au lithium.
* L'hémodialyse est indiquée en cas de tableau clinique
grave quelle que soit la lithiémie, de lithiémie
supérieure à 3,5 mmol/L, de troubles cardiovasculaires
et/ou d'insuffisance rénale importante contre-indiquant
la diurèse forcée.
Les séances d'épuration seront répétées jusqu'à obtention
d'une lithiémie < 1 mEq/L 6 à 8 heures après la dernière
séance.
La normalisation du lithium sérique sous hémodialyse ne
signifie pas la guérison clinique du fait de l'accumulation
intracellulaire et du relargage lent.
(Jaeger et al., 1985-986; Jacobsen et al., 1987; Amidsen,
1988; Jaeger et al., 1993; Scharman, 1997)
10.5 Antidote
10.5.1 Adulte
Aucun
10.5.2 Enfant
Aucun
10.6 Discussion du traitement
Elle porte essentiellement sur les indications
respectives de la diurèse forcée et de l'hémodialyse.
Les circonstances d'intoxication, l'évaluation de l'état
clinique initial, la surveillance de l'évolution et
l'appréciation de la fonction rénale jouent un rôle majeur
dans le choix du traitement épurateur, au même titre que le
résultat de la lithiémie.
En pratique:
* En cas de prise massive aigue (tentative de suicide), on
aura souvent recours à la diurèse forcée car il s'agit le
plus souvent de sujets jeunes à fonction rénale normale
et présentant une courte exposition à des taux élevés de
lithium, même si la lithiémie est élevée (cf 8.2.2.).
* En cas de surdosage chronique cliniquement grave (tableau
neurologique et hémodynamique préoccupant) et/ou
survenant sur un terrain à risque (sujet agé, fonction
rénale altérée, ...) l'hémodialyse sera toujours préférée
car élevant plus la clairance du lithium que la diurèse
forcée.
(Amidsen, 1988; Scharman, 1997)
11. CAS CLINIQUES
11.1 Littérature
* Une femme de 66 ans traitée depuis 5 ans par
le lithium pour une psychose maniaco-depressive présente
à la suite d'une intervention sous anesthésie générale
(traumatisme du genou surinfecté) une détérioration
progressive de l'état de conscience, une hypertonie, des
fasciculations et des mouvements convulsifs. La
lithiémie à l'admission est à 4.4 mmol/L. Elle est
intubée, ventilée, et reçoit du diazépam ainsi que du
furosémide pour une oligurie. Des séances d'hémodialyse
sont pratiquées le 2ème, 3ème et 4ème jour après
l'admission devant l'absence d'amélioration
neurologique. A la fin de la 3ème séance d'hémodialyse,
on note une légère amélioration. Les convulsions
disparaissent au 4ème jour. Le retour à la conscience
est total le 12ème jour avec paralysie de l'avant-bras
droit et de la face. Elle quitte l'hôpital le 30ème
jour avec une persistence des mouvements extrapyramidaux
affectant le bras droit (Jaeger et al., 1985-1986).
* Un homme est admis en état de coma avec hyperreflexie;
la lithiémie est à 14,6 mmol/L. Il developera un
collapsus cardiovasculaire, un diabète insipide et des
diarrhées profuses. Puis, un infarctus myocardique sur
coronaires saines. De nombreuses séances d'hémodialyse
seront nécessaires pour ramener la lithiémie à des
valeurs infra toxiques. Le patient guérira sans
séquelles après traitement symptomatique (Perrier et
al., 1991).
12. INFORMATIONS COMPLEMENTAIRES
12.1 Mesures préventives
Un grand nombre d'intoxications et notamment par
surdosage chronique pourraient être évitées par le respect de
règles simples:
* respect des contre-indications, des précautions d'emploi
et des associations médicamenteuses à risque
(diurétiques) lors de la prescription,
* lithiémies suffisament fréquentes et dès l'apparition de
signes anormaux,
* surtout éducation sanitaire de chaque patient consistant
à bien lui expliquer toutes les circonstances
favorisantes de dépletion hydrosodée qui conduisent au
surdosage:
- régime sans sel ou "amaigrissant" intempestif
- pertes excessives d'eau soit digestives lors d'une
gastroentérite soit par la sueur (fièvre, exposition
prolongée à la chaleur, sport intense répété)
12.2 Autres informations
13. REFERENCES
Amdisen A (1988) Clinical features and management of lithium
poisoning. Med. Toxicology, 3, 18-32
Anonyme. (1992) Lithium et grossesse. La Revue Prescrire,
12: 544
Astruc B, Petit P, Abbar M (1999). Overdose with sustained-release
lithium preparations. Eur Psychiatry, 14: 172-174
Bismuth C Ed. (2000) Toxicologie clinique, 5ème Ed, Flammarion,
Paris
Bismuth C, Baud F, Galliot M (1987) Toxicocinétique plasmatique et
globulaire du lithium après ingestion unique. J Toxicol Clin
Exper, 7: 171-176
Dabrowski R (1982) Le point sur les mécanismes d'action présumés
de l'ion lithium au niveau du neurone. Tempo Médical, 99:
69-74
Ellenhorn M.J., Barceloux D.G. (1988) Medical Toxicology,
Elsevier
Ferron G, Debray M, Buneaux F, Baud FJ, Scherrmann JM (1995)
Pharmacokinetics of lithium in plasma and red blood cells in acute
and chronic intoxicated patients. Int J Clin Pharmacol Ther, 33:
351-355
Flaherty B & Krenzelok E (1997) Neo-natal lithium toxicity as a
result of maternal toxicity. Vet Human Toxicol, 39: 92-93
Giroud J.P., Mathe G., Meyniel G. (1988) Pharmacologie Clinique,
Bases de la Thérapeutique, 2ème édition, Expansion Scientifique
Française
Grignon S & Bruguerolle B (1996) Cerebellar lithium toxicity: a
review of recent literature and tentative pathophysiology.
Therapie, 51 101-106
Jacobsen D, Aasen G, Frederichsen P, Eisenga B ( 1987) Lithium
intoxication: pharmacokinetics during and after terminated
hemodialysis in acute intoxications. J Toxicol Clin Toxicol, 25:
81-94
Jaeger A, Sauder P, Kopferschmitt J, Jaegle ML (1985-1986)
Toxicokinetic of lithium intoxication treated by hemodialysis. J
Toxicol Clin Toxicol, 23: 501-518
Jaeger A, Sauder P, Kopferschmitt J, Tritsch L, Flesch F (1993)
When should dialysis be performed in lithium poisoning ? A kinetic
study in 14 cases of lithium poisoning. J Toxicol Clin Toxicol,
31: 429-448
Lazarus JH (1982) Endocrine and metabolic effects of lithium. Adv
Drug React Ac Pois Rev, 1: 181-200
Lee D & Klachko M (1996) Falsely elevated lithium levels in plasma
samples obtained in lithium containing tubes. Clin Toxicol, 34:
467-469
Lyskowski J., Nasrallah H.A., Dunner F.J., Bucher K. (1982) A
longitudinal survey of side effects in a lithium clinic.
J.Clin.Psychiatry, 43, 7: 284-286.
Mateer J.R., Clark M.R. (1982) Lithium toxicity with rarely
reported ECG manifestations. Ann. of Emerg. Med., 11, 4:
208-12
McCarty JD, Carter SP, Fletcher MJ, Reape MJ (1994) Study of
lithium absorption by users of spas treated with lithium ion. Hum
Exper Toxicol, 13: 315-319)
Morel C, Reynier M, Falcy M, Protois JC (1983) Lithium et composés
minéraux. Cahiers de notes documentaires, 111, 293
Nielsen-Kufsk F., Amdisen A. (1979) Analysis of the
pharmacokinetics of lithium in Man. Eur.J.Clin.Pharmacol., 16:
271-277
Okusa MD & Crystal LJ (1994) Clinical manifestations and
management of acute lithium intoxication. Am J Med, 97:
383-389
Perrier A, Martin PY, Favre H, Muller AF, Urban P, Chevrolet JC
(1991) Very severe self-poisoning lithium carbonate intoxication
causing a myocardial infarction. Chest, 100: 863-865
Reynolds JEF (1996) Martindale The Extra Pharmacopoeia, 31 Ed, The
Pharmaceutical Press, London
Robaglia J.L., Jouglard J. (1976) Les effets indésirables du
lithium. Collection "Médecine Légale et de Toxicologie Médicale",
Masson, Paris.
Roy M, Stip E, Black DN, Lew V, Langlois R (1999) Séquelles
neurologiques secondaires à une intoxication aiguë au lithium. Can
J Psychiatry, 44: 671-679
Sansone M.E., Ziegler D.K. (1985) Lithium toxicity: a review of
neurologic complications. Clin. Neuropharmacol., 8: 242-48
Scharman E (1997) Methods used to decrease lithium absorption or
enhance elimination. Clin Toxicol, 35: 601-608
Von Hartitzsch B, Hoenich N, Leigh R (1972) Permanent neurological
sequelae despite haemodialysis for lithium intoxication. BMJ, 4:
757-759
Windholz M (1983) The Merck Index: an encyclopedia of chemicals,
drugs and biologicals. 10 Ed, Merck and Co, Rahway, NJ
14. AUTEURS
Berthaud S., Chareyre S., Descotes J., Frantz P., Guerrier
F., Méram D., Pulce C., Sapori J.M., Testud F., Vial T.
Centre Anti-Poisons de Lyon
Hopital E. Herriot, place d'Arsonval
69437 LYON Cédex 03
1989
Mise à jour: MO Rambourg Schepens, septembre 2000
Peer review: INTOX 12 Meeting, Erfurt, Germany, 7 - 11, 2000
Drs. Monique Mathieu-Nolf, Lyse Lefebvre, Albert Nantel