Allopurinol
Allopurinol
1. NOM
1.1 Substance
Allopurinol
1.2 Classe
Médicament hypo-uricémiant urico-freinateur
Système musculosquelettique, médicament de la goutte,
médicament inhibant la production d'acide urique (ATC)
1.3 Synonymes
HPP; Isopurinol
1.4 Numéros d'identification
1.4.1 Numéro CAS
315-30-0
1.4.2 Autres numéros
N° RTECS : UR0785000
Code ATC : M04AA01
1.5 Noms commerciaux
- Allopurinol seul :
Lo-Uric, Puricos, Redurate, Urozyl-SR, Zyloprim, (Afrique du
Sud).
Allo 300 tablinen, Allo Effeka, Allop-Gryp, Allo-Purin,
Allpargin, Apulonga, Bleminol, Cellidrin, Dabroson, Dura Al,
Embarin, Epidropal, Foligan, Remid, Sigapurol, Suspendol,
Uribenz, Uripurinol, Urobenyl, Urosin, Urtias, Zyloric,
(Allemagne).
Alloremed, Capurate, Progout, Zyloprim, (Australie).
Alloprin, Novopurol, Purinol, Zyloprim (Canada).
Allopurin, Allural, Zyloric, (Espagne).
Xanturic, Zyloric, (France).
Caplenal, Purinol, Tipuric, Zyloric, (Irlande).
Allurit, Uricemil, Zyloric, (Italie)
Apurin, Zyloric, (Pays-Bas).
Alloral, Alluline, Cosuric, Hamarin, Rimapurinol, Xanthomax,
Zyloric, (Royaume-Uni).
Zyloric, (Suède).
Allo-Basan, Allopur, Cellidrine, Méphanol, Sigapurol,
Uredimin, Uriconorme, Zyluric, (Suisse).
Lopurin, Zyloprim, (USA)
- en association :
Allo-Comp Ratiopharm, Allomaron, Harpagin, Uricovac Comp,
Acifugan, (Allemagne).
Biuricowas, Facilit, Uricina, (Espagne).
Anurate, Desatura, (France).
Uricodue, Urifugan, (Italie).
UW Solution, (USA).
(Reynolds, 1989)
1.6 Fabricants/Importateurs
Andreabal (Suisse)
Arima (Royaume-Uni)
Ashbourne (Royaume-Uni)
Azupharma (Allemagne)
Berk (Irlande)
Bicther (Espagne)
Boehringer Mannheim (Suisse)
Boehringer-Mannheim (Allemagne)
Boots (USA)
Brenner Efeka (Allemagne)
Clonmel (Irlande)
DDSA Pharmaceutical (Royaume-Uni)
Decitin (Allemagne)
Diabetylin (Allemagne)
Dorsch (Allemagne)
Drug Houses Austral (Australie)
Durachemic (Allemagne)
Fawns and Mc Allan (Australie)
Fides (Espagne)
Fresenius (Allemagne)
GEA (Pays-Bas)
GEA (Suisse)
GRY (Allemagne)
Hennig (Allemagne)
Henning (Allemagne)
Horner (Canada)
Hoyer (Allemagne)
ICN (Canada)
ICT-Lodi (Italie)
IFI (Italie)
Inava (Espagne)
Iquinosa (Espagne)
Irbi (Italie)
Klinge-Natternamm (Allemagne)
Lagap (Royaume-Uni)
Lennon (Afrique du Sud)
LP Protea (Australie)
Mepha (Suisse)
Merckle (Allemagne)
Merz (Allemgne)
Millot-Solac (France)
Nattermann (Allemagne)
Nicholas (Royaume-Uni)
Novopharm (Canada)
Pinewood (Irlande)
RAN (Allemagne)
Ratiopharm (Allemagne)
Restan (Afrique du Sud)
Rhone-Poulenc (Italie)
Rolab (Afrique du Sud)
Rovi (Espagne)
Sagitta (Allemagne)
Sanofi (Allemagne)
Sanorania (Allemagne)
Schonenberger (Suisse)
Schwulst (Afrique du Sud)
Searle (Allemagne)
Sigfried (Suisse, Allemagne)
Sodip (Suisse)
Steinhard (Royaume-Uni)
Streuli (Suisse)
TAD (Allemagne)
UW (USA)
Wasserman (Espagne)
Wellcome (Afrique du Sud, Allemagne, Australie, Canada,
Espagne, France, Irlande, Italie, Pays-Bas, Royaume-Uni,
Suède, Suisse)
(Reynolds, 1989)
1.7 Présentation/Formulation
Comprimés.
Dosage de la forme unitaire variable selon les spécialités,
de 100 à 300 mg d'allopurinol par unité de prise.
2. RESUME
2.1 Principaux risques et organes-cibles
Pas de risque en cas d'intoxication aiguë.
Risque de survenue en cas de traitement chronique,
essentiellement chez l'insuffisant rénal, d'un syndrome
d'hypersensibilité généralisée dont l'évolution peut être
mortelle.
2.2 Résumé des effets cliniques
L'intoxication aiguë est constamment bénigne mis à part
des troubles digestifs et des vertiges.
Le risque d'effet toxique est augmenté par le surdosage
chronique, en particulier chez l'insuffisant rénal. Le
risque principal est le syndrome d'hypersensibilité
généralisée qui peut comporter une réaction cutanée, de la
fièvre, des lymphadénopathies, des arthralgies, une
hyperéosinophilie, une atteinte hépatique et rénale qui
peuvent être responsables du décès.
2.3 Diagnostic
Le diagnostic de l'intoxication aiguë par l'allopurinol
est fondé essentiellement sur la notion d'ingestion massive
et/ou d'accès au produit et sur la présence de troubles
digestifs mineurs et/ou de vertiges.
L'apparition d'une éruption cutanée généralisée, maculo-
papuleuse ou desquamative, d'une fièvre, d'une cytolyse
hépatique, d'une insuffisance rénale, au décours de la prise
de diurétiques ou en cas d'insuffisance rénale méconnue et/ou
négligée chez un patient traité par l'allopurinol doit faire
envisager la responsabilité de celui-ci.
2.4 Premiers gestes et principes de traitement
- en cas de prise massive, hospitalisation pour
évacuation digestive et réhydratation.
- en cas d'effet indésirable, arrêt immédiat du médicament.
- en cas de syndrome d'hypersensibilité généralisée grave,
hospitalisation pour traitement symptomatique. La
corticothérapie à fortes doses a été proposée.
3. PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES
3.1 Origine de la substance
Molécule de synthèse, isomère de l'hypoxanthine.
3.2 Structure chimique
STRUCTURAL FORMULA;pim020f.BMP
Nom chimique complet: 1 H-pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ol
ou 4-hydroxypyrazolo (3,4-d) pyrimidine
Formule brute : C5 H4 N4 0
Poids moléculaire: 136,11
3.3 Propriétés physiques
3.3.1 Couleur
Poudre microcristalline blanche.
3.3.2 Etat/Présentation
Poudre microcristalline, inodore.
3.3.3 Description
L'allopurinol se décompose au delà de 350°C.
pKa 9,4.
Composé polaire très peu soluble dans l'eau (0,48
mg/l) et dans l'éthanol, pratiquement insoluble dans
l'éther, soluble dans les solutions alcalines.
La solubilité de l'oxypurinol dans l'eau est d'environ
350 mg/l à 37°C (Budavari, 1989).
3.4 Autres caractéristiques
3.4.1 Durée de conservation de la substance
La durée de péremption légale est de 3 ans,
conservé sous plaquettes thermoformées PVC/Aluminium.
Molécule photostable (pas de décomposition à la
lumière).
3.4.2 Durée de conservation des préparations disponibles
localement
3.4.3 Conditions de stockage
Récipients bien clos, en atmosphère sèche,
température en dessous de 25°C.
3.4.4 Disponibilité
3.4.5 Composition et propriétés spécifiques
4. UTILISATIONS
4.1 Indications
4.1.1 Indications
4.1.2 Description
- traitement de la goutte chronique.
- traitement et prévention de la lithiase urique et
des néphropathies uriques aiguës.
- traitement des hyperuricémies et hyperuraturies
primitives et secondaires.
4.2 Posologie en thérapeutique
4.2.1 Adultes
- 100 à 300 mg/j habituellement en une prise,
avec adaptation des doses pour obtenir une uricémie
< 60 mg/l. Exceptionnellement jusqu'à 600 mg/j, une
administration pluriquotidienne étant alors
recommandée.
- chez l'insuffisant rénal non dialysé les doses
doivent être adaptées en fonction de la clairance de
la créatinine. Hande et coll. (1984) suggèrent
l'attitude suivante.
Clairance de la Posologie maximale
créatinine d'allopurinol
(ml/min)
0 100 mg tous les 3 jours
10 100 mg tous les 2 jours
20 100 mg/j
40 150 mg/j
60 200 mg/j
80 250 mg/j
100 300 mg/j
120 350 mg/j
140 400 mg/j
- chez le patient hémodialysé une dose de 300 à 400 mg
est recommandée après chaque dialyse.
4.2.2 Enfants
10 à 20 mg/kg (indication rare, essentiellement
dans le traitement des leucoses et des déficits
enzymatiques).
4.3 Contre-indications
4.3.1 Contre-indications formelles
- grossesse : l'allopurinol traverse le
placenta dans des proportions non determinées et s'est
avéré tératogène chez certaines espèces animales. Il
n'y a pas de cas rapportés chez l'homme.
- allaitement : l'allopurinol passe également dans le
lait maternel.
- allergie avérée à l'allopurinol.
- association aux pénicillines A (ampicilline,
amoxicilline ...) et à la vidarabine.
4.3.2 Contre-indications relatives ou précautions d'emploi
- insuffisance rénale (voir section 4.2.1)
- hémochromatose.
- association aux anticoagulants oraux et aux
cytostatiques antipuriques (azathioprine,
mercaptopurine).
- crise aiguë de goutte en cours : l'allopurinol ne
doit être administré qu'après un traitement par
colchicine ou anti-inflammatoires non stéroïdiens
pendant au moins 8 à 15 jours.
5. VOIES D'ENTREE
5.1 Voie orale
Seuls des cas d'intoxication par voie orale ont été
rapportés.
5.2 Inhalation
Sans objet.
5.3 Voie cutanée
Sans objet.
5.4 Voie oculaire
Sans objet.
5.5 Voie parentérale
Sans objet.
5.6 Autres
Pas de données.
6. CINETIQUE
6.1 Absorption selon la voie d'exposition
6.1.1 Après administration orale
Après administration orale, l'allopurinol est
rapidement absorbé et le pic plasmatique est observé
en 1 heure. La biodisponibilité est de 70%. Environ
20% de la dose administrée n'est pas absorbée et est
retrouvée dans les selles dans les 48 à 72 heures
(Murrell et coll., 1986).
Les préparations à libération prolongée ont une
biodisponibilité totale plus faible.
6.1.2 Après inhalation
Sans objet.
6.1.3 Après administration percutanée
Sans objet.
6.1.4 Après administration oculaire
Sans objet.
6.1.5 Après administration parentérale
Sans objet.
6.1.6 Après administration autre
Sans objet.
6.2 Distribution selon la voie d'exposition
L'allopurinol se lie très faiblement aux protéines
plasmatiques humaines. Les différentes concentrations
tissulaires sont inconnues chez l'homme. Le volume de
distribution est de 1,6 l/kg (Murrell et coll., 1986; Lussiet
et coll., 1988).
6.3 Demi-vie biologique selon la voie d'exposition
La demi-vie plasmatique de l'allopurinol est de 1 à 2
heures (Murrell et coll, 1986 ; Lussier et coll.,
1988).
6.4 Métabolisme
L'allopurinol est rapidement transformé in vivo par la
xanthine-oxydase en oxypurinol (alloxanthine), métabolite
actif. Sa demi-vie est de 16 à 30 heures. Après
administration prolongée ou après de fortes doses, la
proportion d'allopurinol métabolisée sous forme d'oxypurinol
diminue. Six autres métabolites sont connus, mais ils n'ont
aucune activité pharmacologique.
6.5 Elimination selon la voie d'exposition
L'allopurinol est éliminé en totalité par le rein sous
forme inchangée (10 à 20%) et sous forme d'oxypurinol (80 à
90%). La clairance rénale de l'oxypurinol est d'environ 30
ml/min. Les modifications du pH urinaire, de la filtration
glomérulaire et des concentrations d'acide urique sont donc
susceptibles de modifier l'élimination de l'oxypurinol.
Chez les patients avec une insuffisance rénale sévère
(clairance de la créatinine inférieure ou égale à 3 ml/min),
la demi-vie d'élimination de l'oxypurinol est prolongée
d'environ une semaine.
L'oxypurinol est hémodialysable: une séance de dialyse de 4
heures abaisse de 40% son taux sérique.
7. PHARMACOLOGIE ET TOXICOLOGIE
7.1 Mode d'action
7.1.1 Toxicodynamie
L'allopurinol n'a pas d'effets toxiques directs
connus.
7.1.2 Pharmacodynamie
Les principales actions pharmacologiques de
l'allopurinol sont dues à son métabolite,
l'oxypurinol. Ces deux substances sont des analogues
structuraux des bases puriques et des inhibiteurs de
la synthèse d'acide urique. Elles inhibent de façon
compétitive la xanthine-oxydase, enzyme normalement
responsable de la dégradation des oxypurines
(hypoxanthine et xanthine) en acide urique. La
résultante de cet effet est une augmentation des
concentrations sériques et urinaires d'acide urique,
le rein n'ayant plus à éliminer que des bases
xanthiques dont la clairance est supérieure à celle
des urates. Par ailleurs l'allopurinol freine la
purino-synthèse de novo. Cette action conduit à une
baisse de l'uricémie et de l'uraturie.
Il n'existe pas de corrélation entre les
concentrations plasmatiques de l'allopurinol ou
d'oxypurinol et les effets hypo-uricémiants. La
surveillance des concentrations plasmatiques est donc
inutile. L'activité thérapeutique est obtenue dans
les 24 heures suivant la première administration, mais
la réponse maximale est retardée de 3 à 5 jours.
(Lussier et coll., 1988 ; Monographie des laboratoires
Wellcome)
7.2 Toxicité
7.2.1 Données chez l'homme
7.2.1.1 Adultes
Une ingestion de 11,5 g a été sans
effet clinique.
7.2.1.2 Enfants
Pas de cas rapportés.
7.2.2 Données chez l'animal
Les DL50 sont très variables selon le sexe et
l'espèce animale en cause.
DL50 per os chez la souris = 190 à 1250 mg/kg
DL50 per os chez le rat = 2000 à 7500 mg/kg
Symptômes observés (Monographie des laboratoires
Wellcome) : baisse d'activité, ptosis, dépression
respiratoire, atteinte rénale aux plus fortes
doses.
Leur mécanisme de survenue n'est pas connu.
7.2.3 Données in vitro
Non disponibles.
7.3 Carcinogénicité
Aucune étude disponible.
7.4 Tératogénicité
7.4.1 Etudes chez l'animal
Une seule étude a montré que l'allopurinol est
tératogène chez la souris (fente labiale et palatine,
malformation vertébrale et des membres). Pas d'effets
tératogènes et foetotoxiques n'ont été observés chez
le rat et le lapin même à de fortes posologies
(Schardein, 1985).
7.4.2 Etudes chez l'homme
La sécurité d'emploi n'est pas établie chez
l'homme. Cependant malgré son utilisation très large
depuis de nombreuses années, chez la femme enceinte,
aucun cas d'effet tératogène n'a été rapporté.
7.5 Mutagénicité
Malgré sa proche parenté structurale avec les purines,
l'allopurinol ne s'incorpore pas aux acides nucléiques.
Aucun effet mutagène n'a été rapporté.
7.6 Interactions
- L'allopurinol potentialise fortement la toxicité
médullaire de la 6-mercaptopurine (6-MP) ou de son précurseur
l'azathioprine, substances normalement inactivées par la
xanthine-oxydase (Ascione, 1977 ; Murrell et coll.,
1986).
- L'allopurinol potentialise la toxicité médullaire du
cyclophosphamide. Le mécanisme de cette interaction est
inconnu (Murrell et coll., 1986).
- L'allopurinol augmente de façon paradoxale l'hyperuricémie
due à la pyrazinamide (Lacroix et coll., 1988).
- L'allopurinol est susceptible d'inhiber certaines activités
enzymatiques hépatiques dépendantes du cytochrome P-450.
Interaction possible avec les anticoagulants oraux, la
phénytoine, la théophylline.
- L'allopurinol augmente la survenue des rashs cutanés chez
des patients traités par ampicilline et amoxicilline (Jick et
coll., 1981).
- La potentialisation par l'allopurinol d'une réaction de
type maladie sérique ou d'un syndrome de Stevens Johnson
provoquée par le captopril a été évoquée dans de rares
observations (Samanta et coll., 1984).
- L'association avec la vidarabine peut entraîner des
troubles neurologiques : tremblements, lenteur de l'idéation,
en raison d'une augmentation de la demi-vie de l'adénosine
arabinoside (Monographie des laboratoires Wellcome).
- Les médicaments uricosuriques qui inhibent la réabsorption
tubulaire (probénicide, benzbromarone ..) de l'acide urique
inhibent également la réabsorption de l'oxypurinol et
augmentent sa clairance. La conséquence clinique de cet
effet est mal évaluée.
7.7 Principaux effets indésirables
Les principaux effets secondaires sont rares (1,5 à 2%
des cas) (McInnes et coll., 1981) et comportent :
- éruptions cutanées.
- syndrome d'hypersensibilité généralisé associant réaction
cutanée, fièvre, lymphadénopathie, arthralgie et
hyperéosinophilie, atteinte hépatique, altération de la
fonction rénale.
- troubles gastro-intestinaux modérés, céphalées, vertiges,
somnolence sont des effets mineurs qui ne nécessitent l'arrêt
du traitement que lorsqu'ils sont mal tolérés par le
patient.
- troubles hématologiques à type de leucopénie ou
thrombopénie.
8. ANALYSES TOXICOLOGIQUES ET EXAMENS BIOCHIMIQUES
8.1 Echantillonnage
Sang et urines.
8.2 Analyses toxicologiques et interprétation
8.2.1 Tests sur les éléments toxiques des échantillons
8.2.2 Tests sur les spécimens biologiques
Aucune technique n'est utilisée en routine pour
doser l'allopurinol, le dosage n'ayant pas d'intérêt
clinique (ni pour la surveillance du traitement, ni en
cas de surdosage, même massif).
8.2.2.1 Tests qualitatifs simples
Méthodes qualitatives par
spectrophotométrie UV à 250 nm.
8.2.2.2 Tests qualitatifs de confirmation
8.2.2.3 Méthodes quantitatives simples
HPLC (high-pressure liquid
chromatography) avec détection dans le plasma
et l'urine de l'allopurinol, de l'oxypurinol,
de la xanthine et de l'hypoxanthine.
8.2.2.4 Méthodes quantitatives de confirmation
Méthode plus récente utilisant une
technique de binding par compétition avec
mesure de la diminution de la liaison du C14-
allopurinol à la xantine-oxydase. Cette
méthode permet de détecter des concentrations
de 0,01 œmol/l.
8.3 Examens biomédicaux et interprétations
8.3.1 Analyse biochimique
Les examens biochimiques spécifiques sont à
réaliser en fonction des manifestations
cliniques.
8.5 Interprétation globale de l'ensemble des analyses et examens
toxicologiques
- Le dosage de l'allopurinol n'a pas d'intérêt pour la
surveillance d'un traitement au long cours ni pour guider la
conduite à tenir en cas d'intoxication aiguë.
- Les autres examens biologiques ont pour but essentiel
d'évaluer la fonction rénale, hépatique et l'état
d'hydratation du patient.
9. EFFETS CLINIQUES
9.1 Intoxication aiguë
9.1.1 Ingestion
La toxicologie de l'allopurinol est
extrèmement pauvre. D'une part le nombre
d'observations rapportées est très faible, d'autre
part les rares cas de surdosage massif ont été pauci-
ou a-symptomatiques, en rapport avec l'absence de
conséquence clinique de l'inhibition
profonde de la xanthine-oxydase.
Des troubles digestifs (nausées, vomissements,
diarrhées) et neuro-sensoriels (vertiges) représentent
l'essentiel du tableau clinique en surdosage (données
des Laboratoires Wellcome).
9.1.2 Inhalation
Sans objet.
9.1.3 Voie cutanée
Sans objet.
9.1.4 Contact oculaire
Sans objet.
9.1.5 Voie parentérale
Sans objet.
9.1.6 Autres voies
Sans objet.
9.2 Intoxication chronique
9.2.1 Ingestion
L'intoxication chronique stricto sensu
n'existe pas. Chez certains sujets présentant une
insuffisance rénale méconnue et/ou négligée, n'ayant
pas bénéficié d'une adaptation posologique, on peut
observer l'apparition d'un syndrome
d'hypersensibilité généralisé (cf 9.4.11.2).
Celui-ci peut être déclenché par la prescription
intempestive de diurétiques.
9.2.2 Inhalation
Sans objet.
9.2.3 Voie cutanée
Sans objet.
9.2.4 Contact oculaire
Sans objet.
9.2.5 Par voie parentérale
Sans objet.
9.2.6 Autres voies
Sans objet.
9.3 Evolution, pronostic, cause du décès
- L'évolution du tableau de l'intoxication aiguë est
constamment bénigne et sans séquelles.
- Le syndrome hypersensibilité généralisée a une évolution
potentiellement mortelle en l'absence de traitement. Le
pronostic dépend étroitement du terrain (fonction rénale,
tares viscérales, etc.). Le patient peut décéder
d'insuffisance hépatique et/ou rénale.
9.4 Description analytique des effets cliniques
9.4.1 Cardiovasculaires
Néant.
9.4.2 Respiratoires
Néant
9.4.3 Neurologiques
9.4.3.1 Système nerveux central
En aigu : vertiges.
En chronique : asthénie, céphalées, vertiges,
somnolence et bourdonnements d'oreille sont
possibles. Une observation de convulsions
résistantes au traitement antiépileptique et
cédant à l'arrêt de l'allopurinol a été
décrite (Weiss et coll., 1978).
9.4.3.2 Système Nerveux Périphérique
En chronique : un cas isolé de
neuropathie périphérique transitoire a été
rapporté (Goodstein et coll., 1975). Des
paresthésies sont possibles.
9.4.3.3 Système Nerveux Autonome
Néant (aigu et chronique).
9.4.3.4 Muscles lisses et striés
En chronique : une accumulation
asymptomatique de cristaux d'oxypurinol, de
xanthine et d'hypoxanthine dans le muscle
strié squelettique a été rapportée après des
traitements prolongés (Watts et coll., 1971).
Cependant ces cristaux pourraient être dus à
un artéfact.
Des myalgies ont été observées.
9.4.4 Gastro-intestinaux
En aigu : les signes gastro-intestinaux
représentent l'essentiel du tableau clinique en
surdosage : nausées importantes, vomissements et
diarrhées.
En chronique : des gastralgies, nausées, vomissements,
diarrhée ou dyspepsie sont possibles.
Un cas de stéatorrhée avec diarrhée et syndrome de
malabsorption récidivante après chaque reprise du
traitement par l'allopurinol a été rapporté (Chen et
coll., 1982).
9.4.5 Hépatiques
En chronique : les manifestations
hépatotoxiques font partie du tableau de réaction
d'hypersensibilité. Elles peuvent cependant dominer
ce tableau. Le délai d'apparition de ces hépatites
est de 1 à 5 semaines après le début du traitement.
Le plus souvent il s'agit d'une hépatite cytolytique
avec nécrose hépatocellulaire à l'examen histologique.
Quelques cas d'hépatites granulomateuses ont été
rapportés. L'évolution de l'hépatite peut être
mortelle. Des récidives ont été observées après
réintroduction (Al-Kawas et coll., 1981; Medline et
coll., 1978)
9.4.6 Urinaires
9.4.6.1 Rénaux
9.4.6.1.1 En aigu :
L'allopurinol n'a pas de toxicité
rénale directe.
9.4.6.1.2 En chronique :
L'accumulation de xanthine
plasmatique et la formation de
cristaux peut conduire à
l'apparition d'une lithiase rénale
(Green et coll., 1969). Une
insuffisance rénale aiguë
obstructive par néphrolithiase est
alors possible.
L'insuffisance rénale aiguë avec
néphropathie interstitielle,
l'oligurie ou la diminution de la
clairance de la créatinine
s'intègrent dans le tableau
d'hypersensibilité généralisé (cf
9.4.11.2).
9.4.6.2 Autres
9.4.6.2.1 En aigu
Néant.
9.4.6.2.2 En chronique
Lors d'un traitement par
allopurinol, l'inhibition de la
xanthine-oxydase peut être à
l'origine d'une forte accumulation
de xanthine plasmatique
responsable de la formation de
calculs constitués le plus souvent
de xanthine, exceptionnellement
d'oxypurinol (Green et coll.,
1969; Stote et coll., 1980).
9.4.7 Système endocrinien et de la reproduction
9.4.7.1 En aigu
Néant.
9.4.7.2 En chronique
Des cas de gynécomastie ont été
observés (Monographie des laboratoires
Wellcome).
9.4.8 Dermatologiques
9.4.8.1 En aigu
Néant
9.4.8.2 En chronique
Les accidents cutanés sont fréquents
(3 à 10%). Une insuffisance rénale ou un
traitement diurétique associé favorise ces
manifestations dont la gravité est
variable:
- accidents bénins : prurit, rash, urticaire,
éruption érythémateuse, papulo-vésiculeuse,
scarlatiniforme, psoriasiforme ou
eczématiforme. Ces atteintes cutanées
peuvent être isolées ou faire partie du
syndrome d'hypersensibilité généralisée.
- accidents graves et exceptionnels :
érythrodermie ou toxidermie bulleuse.
- autres réactions cutanées décrites :
- rares cas de purpuras vasculaires
accompagnés parfois d'une néphropathie
glomérulaire aiguë, d'arthralgies diffuses et
de douleurs abdominales (Jarzobski et coll.,
1970).
- un cas d'alopécie avec ichthyose.
- une éruption papulo-nodulaire avec
infiltrat lymphocytaire périvasculaire.
- des toxidermies bulleuses à type de
syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de
Lyell.
9.4.9 Oeil, oreille, nez, gorge : effets locaux
9.4.9.1 En aigu
Néant.
9.4.1.2 En chronique
Des cataractes, de type sous-
capsulaire postérieure, ont été décrites chez
les sujets jeunes (20 à 50 ans) traités
depuis plusieurs mois (Lerman et coll.,
1982).
9.4.10 Hématologiques
9.4.10.1 En aigu
Néant
9.4.10.2 En chronique
Une leucopénie avec neutropénie
peut être observée. Exceptionnellement, des
agranulocytoses et des aplasies médullaires
ont été rapportées.
9.4.11 Immunologiques
9.4.11.1 En aigu
Néant.
9.4.11.2 En chronique
La fréquence du syndrome
d'hypersensibilité est de 0,1 à 0,4%.
Le tableau clinique peut comporter :
- une éruption cutanée érythémateuse
généralisée, maculo-papuleuse ou desquamative
(92% des cas). Une dermatite exfoliative,
une toxidermie bulleuse ou une nécrolyse
épidermique sont parfois observées.
- une fièvre (87% des cas).
- une hyperleucocytose (39% des cas).
- une hyperéosinophilie (73% des cas).
- une augmentation des transaminases à plus
de 50 UI/l ou une nécrose hépatocellulaire
franche (45 à 68% des cas).
- une insuffisance rénale (45 à 85% des
cas).
- une lymphadénopathie.
Le délai de survenue après le début du
traitement est en général de 2 à 5
semaines.
Les facteurs favorisants sont (Guérin et
coll., 1986; Hande et coll., 1984) :
-insuffisance rénale antérieure (créatinine
>15 mg/l et/ou urée >0,4 mg/l) observée
dans 81% des cas.
- association de l'allopurinol à des
diurétiques (49% des cas).
- hypertension artérielle (56% des cas).
Evolution : la guérison peut être lente; une
récidive spontanée transitoire des
manifestations cutanées ou rénales est
possible. Le décès, observé dans 21% des
cas, est du à une septicémie, une
insuffisance rénale et/ou hépatique.
Le mécanisme de cette "toxicité" n'est pas
élucidé.
Il semble que des concentrations sériques
élevées d'oxypurinol soient corrélées avec la
survenue de ce syndrome. Cette accumulation
d'oxypurinol pourrait constituer le primum-
movens de la réaction d'hypersensibilité avec
inhibition des cellules T-suppressives par
inhibition de la purine-nucléoside-
phosphorylase.
9.4.12 Métaboliques
9.4.12.1 Troubles de l'équilibre acido-basique
Néant
9.4.12.2 Troubles hydro-électrolytiques
Néant
9.4.12.3 Autres
En chronique : possible
accumulation de xanthine avec formation de
lithiases urinaires.
9.4.13 Réactions allergiques
Des réactions anaphylactiques ont été
rapportées.
Une réaction croisée avec l'oxypurinol et avec la
tisopurine a été notée dans certains cas.
9.4.14 Autres effets cliniques
9.4.15 Risques particuliers
9.4.15.1 Grossesse
Un seul cas d'anomalies viscérales
multiples pour lesquelles la responsabilité
de l'allopurinol est douteuse a été décrit
chez un nouveau-né. Des mères ont été
traitées sans conséquence néfaste pour le
foetus ou le nouveau-né (Schardein,
1985).
9.4.15.2 Allaitement
L'allopurinol passe dans le lait
maternel dans des proportions non
déterminées. Bien qu'aucun effet toxique
n'ait été décrit chez le nourisson,
l'allopurinol n'est pas recommandé chez les
mères allaitantes.
9.4.15.3 Nouveau-né
Aucun effet secondaire rapporté.
9.4.15.4 Déficits enzymatiques
L'allopurinol est contre-indiqué en
cas de porphyrie (Nordmann et coll.,
1987).
9.5 Autres
Néant.
9.6 Résumé
10. TRAITEMENT
10.1 Principes généraux :
En aigu :
Evacuation digestive par lavage gastrique en cas d'ingestion
massive récente.
En chronique :
Arrêt immédiat du médicament et traitement symptomatique.
10.2 Analyses de laboratoire
10.2.1 Prélèvement
10.2.2 Analyse biomédicale
- ionogramme sanguin et urinaire.
- urée et créatinine.
- numération/formule et plaquettes.
- enzymes hépatiques et musculaires.
10.2.3 Analyse toxicologique
Le dosage de l'allopurinol n'a pas d'intérêt
en pratique.
10.2.4 Autres examens
Aucun examen paraclinique n'est spécifique de
l'intoxication à l'allopurinol.
10.3 Maintien des fonctions vitales et traitement symptomatique
- en cas d'intoxication aiguë, la symptomalogie est
bénigne et ne nécessite pas de prise en charge particulière
en dehors d'une réhydratation simple.
- en cas d'intoxication chronique chez un insuffisant rénal
avec syndrome d'hypersensibilité généralisée, le tableau
clinique peut être sévère et nécessiter une réanimation,
notamment en cas d'atteinte hépato-rénale.
10.4 Décontamination
- Arrêt du médicament en cas d'effet indésirable, la
poursuite du traitement risquant de favoriser l'apparition
d'un syndrome plus grave.
- Lavage gastrique en cas d'ingestion massive récente
(jusqu'à 6 à 8 heures après la prise). Si la prise n'est pas
massive, on peut se contenter de l'administration de charbon
activé.
10.5 Elimination
L'hémodialyse est un traitement épurateur théoriquement
très efficace mais en fait jamais pratiqué en raison de la
bénignité constante de l'intoxication aiguë.
10.6 Traitement antidotique
Aucun.
10.7 Discussions sur le traitement
En cas d'intoxication chronique avec syndrome
d'hypersensibilité généralisée les corticoïdes à fortes doses
ont été utilisés. Mais ce traitement est discuté par
certains auteurs.
11. ILLUSTRATION PAR DES CAS CLINIQUES
11.1 Cas cliniques de la littérature
- Fille de 15 ans, tentative de suicide avec 11,5 g
d'allopurinol, lavage gastrique 3 heures après la prise,
charbon activé, aucun symptome clinique ni biologique (Ferner
et coll., 1988).
- Homme de 37 ans, tentative de suicide avec 10 g
d'allopurinol, admis 4 jours plus tard avec lombalgies et
oligurie mais créatinine normale. Evolution favorable sans
traitement (Communication des Laboratoires Wellcome).
- Homme de 77 ans, insuffisant rénal chronique, mis sous
allopurinol pour une hyperuricémie asymptomatique, apparition
3 semaines plus tard d'un tableau associant éruption, purpura
vasculaire, éosinophilie et insuffisance rénale aiguë avec
oedèmes diffus. Amélioration avec l'arrêt du médicament et
corticoïdes à fortes doses mais survenue d'un choc septique,
d'hémorragies digestives et décès (Guérin et coll.,
1986).
11.2 Données locales
Cas du Centre Anti-Poisons de Lyon :
- Femme de 75 ans, traitée depuis un mois par allopurinol,
présentant ictère, ascite et élévation des transaminases.
S'y associe fièvre, éruption cutanée, hyperéosinophilie et
aggravation d'une insuffisance rénale préexistante.
L'histologie hépatique révèle des granulomes histiocytaires.
Evolution clinique et biologique spontanément favorable en un
mois après l'arrêt du traitement.
- Homme de 60 ans, traité depuis deux mois par allopurinol et
acénocoumarol, hospitalisé avec ictère franc, cytolyse et
hypoprothrombinémie majeure. Amélioration initiale à l'arrêt
des traitements et réactivation secondaire conduisant au
décès dans un tableau d'insuffisance hépatocellulaire.
11.3 Cas personnels
12. INFORMATIONS COMPLEMENTAIRES
12.1 Disponibilité des antidotes
12.2 Mesures préventives spécifiques
12.3 Autres
13. REFERENCES
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Pulce C, Sapori JM, Testud F, Vial T.
1990.
Centre Anti-Poisons de Lyon
Hôpital E. Herriot
Place d'Arsonval
69437 Lyon Cédex 03
France
Tel: 33 4 72.11 69 11
Fax 33 4 72 11 69 85
Date: avril 1990
Groupe: Strasbourg, France, avril 1990
Editeur: Dr M.O. Rambourg, Reims, France
Finalisée: IPCS, avril 1997