Phytomenadione
Phytoménadione
1. NOM
1.1 Substance
Phytoménadione
1.2 Classe
Antihémorragique
vitamine K (ATC)
1.3 Synonymes
2-Méthyl-3-phytyl-1,4-naphtoquinone
Vitamine K1
Phylloquinone
Phytonadione
2-méthyl-3-(3,7,11,15-tétraméthyl-2-hexadécényl)-1,4-
naphtalènedione
Trans-phylloquinone
Alpha-phylloquinone
Phyllochinon (allemand)
2-Methyl-3-Phytyl-1,4-Naphtochinon (allemand)
1.4 Numéros d'identification
1.4.1 Numéro CAS
84-80-0
1.4.2 Autres numéros
RTECS : QJ 5800000
Code ATC : B02BA01
1.5 Noms commerciaux
Phytoménadione seule :
K.Thrombin (Australie)
Kaergona (Espagne)
Kaywan (Japon)
Konakion (Australie, Canada, Irlande, Allemagne, Italie,
Pays-Bas, Afrique du Sud, Espagne, Suède, Suisse, Royaume-
Uni, USA)
Mephyton (USA)
Synkavit (Royaume-Uni, Irlande)
Synkavite (Canada)
Synkayvit (USA)
Vitamine K1 Delagrange
Vitamine K1 Roche
Phytoménadione en association :
Arhémapectine vitaminée (France)
Auxina antihemorragica (Espagne)
C.K.Rutina (Espagne)
Caprofides hemostatico (Espagne)
Cepevit K (France)
Citroflavona solu (Espagne)
Cromoxin K (Espagne)
Duo CPV with vitamine K (Canada)
Pernivit (Afrique du Sud)
Quercetol K (Espagne)
Thiloretin (Allemagne)
Thiloretin M (Allemagne)
Vi-Pernic (Australie)
Vitaendil CKP (Espagne)
Vitaplex Chilbain Formula (Australie)
1.6 Fabricants et importateurs
Bailly (France)
Boizot (Espagne)
Darcy (France)
Delagrange (France)
EISAI (Japon)
Fawns and Mc Allans (Australie)
Ferrer (Espagne)
Fides (Espagne)
Funk (Espagne)
Gallier (France)
Ibys (Espagne)
Merck Sharp & Dohme (USA)
Rius (Espagne)
Roche (Australie, Canada, Allemagne, France, Irlande,
Italie, Pays-Bas, Afrique du Sud, Suisse, Espagne,
Suède, Royaume-Uni, USA)
Roger (Espagne)
Rorer (Canada)
Salusa (Afrique du Sud)
Sigma (Australie)
Thilo (Allemagne)
Vitaplex (Australie)
Wellcome (Espagne)
1.7 Présentation-Formulation
Formes injectables :
- Solution injectable par voie IM ou IV, ampoules de 1 ml
dosées à 20 et à 50 mg par ampoule.
- Forme "micelles-mixtes" injectable par voie IM ou IV,
ampoules de 1 ml dosées à 10 mg par ampoule.
Comprimés à 5 et 10 mg.
Gouttes buvables, dosées à 1 mg par goutte, flacon de 10 ml
contenant 200 mg.
2. RESUME
2.1 Principaux risques et organes cibles
Les principaux effets indésirables surviennent lors
d'administrations parentérales de la phytoménadione :
manifestations cutanées autour des points d'injection ; choc
anaphylactoïde, parfois mortel, après injection
intraveineuse.
2.2 Résumé des effets cliniques
La phytoménadione est généralement bien tolérée par voie
orale.
En cas d'administration parentérale, peuvent survenir :
- éruption généralisée ;
- plaques érythémateuses, prurigineuses autour des points
d'injection;
- plaques sclérodermiformes, d'apparition tardive, autour
des points d'injection ;
- hématome local, après injection intramusculaire, en cas
de syndrome hémorragique ;
- bronchospasme, hypotension artérielle, choc
anaphylactoïde parfois mortel, au cours ou au décours
d'une injection intraveineuse.
2.3 Diagnostic
- Clinique :
Voie orale : le diagnostic de l'intoxication par la
phytoménadione est fondé essentiellement sur la notion
d'accès au produit, car la phytoménadione est
généralement bien tolérée par cette voie et aucune
symptomatologie spécifique n'est observée.
Voie parentérale : l'apparition de flush, sueurs,
cyanose, douleurs thoraciques, tachycardie, hypotension
artérielle, bronchospasme au cours ou au décours de
l'administration parentérale de phytoménadione doit faire
évoquer la responsabilité de celle-ci, ainsi que la
survenue d'éruptions cutanées autour des points
d'injection.
- Biologique : la modification du TP chez des malades
traités par anticoagulants oraux doit faire suspecter,
entre autres étiologies, la prise massive de
phytoménadione.
- Allergologique : une exploration allergologique (patch-
tests, prick tests ou intradermo-réactions) sera
pratiquée à distance d'un accident allergique pour lequel
la responsabilité de la phytoménadione et/ou des
excipients de la spécialité est soupçonnée, si un
traitement par la vitamine K est à nouveau
nécessaire.
2.4 Premiers gestes et principes du traitement
La survenue d'un choc anaphylactoïde sévère nécessite la
mise en oeuvre immédiate d'une réanimation symptomatique:
- massage cardiaque externe,
- ventilation assistée,
- adrénaline,
- perfusion de solutés alcalins.
Résumé des premiers secours
- Les ingestions de fortes doses de phytoménadione sont
généralement bien tolérées et ne nécessitent pas de
mesures particulières.
- La survenue d'effets indésirables, en particulier
cutanés, lors de traitement par la phytoménadione, doit
faire consulter un médecin.
3. PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES
3.1 Origine de la substance
La phytoménadione naturelle est l'isomère trans de la
phylloquinone. Elle est présente dans certains légumes,
fruits et tissus animaux.
La synthèse chimique de la phytoménadione produit un mélange
des 2 isomères cis et trans, dans lequel la forme trans
prédomine. La forme cis ne joue qu'un rôle négligeable dans
la coagulation sanguine (Hanck et Weiser, 1983).
3.2 Structure chimique
- Nom chimique :
2-méthyl-3-phytil-1,4-naphtoquinone
2-méthyl-3-(3,7,11,15-tétraméthyl-2-hexadécényl)-1,4-
naphtalènedione
- Masse moléculaire : 450,68
- Formule chimique : C31H46O2
3.3 Propriétés physique
3.3.1 Couleur
Jaune
3.3.2 Etat/Présentation
Liquide huileux
3.3.3 Description
La phytoménadione naturelle est insoluble dans
l'eau, soluble dans l'alcool et dans l'éther (Budavari
et coll., 1989).
En solution à 5% dans l'alcool, elle a un pH
neutre.
3.4 Autres caractéristiques
3.4.1 Durée de conservation de la substance
3.4.2 Durée de conservation des préparations disponibles
localement
3 ans à 20 °, pour les comprimés
3.4.3 Conditions de stockage
La phytoménadione doit être conservée à l'abri
de la lumière.
La forme émulsion buvable doit être conservée à une
température inférieure à 23 °
La forme "micelles-mixtes" doit être gardée entre +2 C
et +8 C.
3.4.4 Disponibilité
3.4.5 Composition et propriétés spécifiques
4. UTILISATIONS
4.1 Indications
4.1.1 Indication
4.1.2 Description
Prophylaxie et traitement des hémorragies dues
à une carence en vitamine K, responsable d'une
hypocoagulabilité excessive.
- Carence d'apport :
* alimentation exclusive au lait de femme ;
* alimentation parentérale exclusive, prolongée ;
* régime pauvre en vitamine K associé à une
antibiothérapie à large spectre (qui provoque
une destruction de la flore intestinale, capable
de synthétiser la vitamine K2).
- Prévention et traitement de la maladie hémorragique
du nouveau-né :
* l'administration orale de phytoménadione,
pendant les deux dernières semaines de la
grossesse, a été proposée pour prévenir la
maladie hémorragique du nouveau-né induite par
des traitements maternels, tels que les
anticonvulsivants, l'isoniazide, la rifampicine
(Briggs et coll., 1986).
- Défaut de résorption digestive :
* obstructions, fistules biliaires ;
* syndromes de malabsorption (résection
intestinale étendue, colite ulcéreuse, maladie
de Crohn, dysenterie, mucoviscidose).
- Hypocoagulabilités induites par :
* les antivitamines K : anticoagulants oraux,
raticides ;
* d'autres médicaments interférant avec le
métabolisme de la vitamine K : salicylés, ß
lactamines possédant une chaîne latérale N-
méthylthiotérazole, vitamine E...;
* les hypervitaminoses A (inhibition de la
synthèse de vitamine K2 par la flore intestinale
et antagonisme direct de la vitamine K au niveau
hépatique).
4.2 Posologie en thérapeutique
4.2.1 Adultes
Dans les conditions normales, l'apport
journalier nécessaire est compris entre 0,03 et 1,5
œg/kg (Shearer et coll., 1974).
En cas d'hypocoagulabilité, la posologie doit être
adaptée en fonction des résultats du taux de
prothrombine (TP).
- Dose moyenne : 10 à 20 mg/j par voie orale,
intramusculaire ou intraveineuse.
- Intoxications massives par les antivitamines K.
Le traitement n'est entrepris que lorsque les troubles
de la coagulation apparaissent, c'est-à-dire 24 à 48
heures après la prise de l'antivitamine K. En
l'absence de défaut de résorption digestive, la
phytoménadione peut être donnée par voie orale.
Les hypocoagulabilités induites par raticides peuvent
être de longue durée et nécessiter un traitement de
plusieurs semaines.
4.2.2 Enfants
- Prévention de la maladie hémorragique du
nouveau-né 1 à 2 mg par voie orale à la
naissance.
- Traitement de la maladie hémorragique du nouveau-né
ou d'autres causes d'hypoprothrombinémie.
- 2 à 10 mg/j par voie orale, ou
intraveineuse.
4.3 Contre indications
Antécédents d'allergie à la vitamine K.
Attention certaines formes sont contre-indiquées chez le
nouveau-né et le nourrisson.
Précautions d'emploi :
- L'administration par voie orale doit être choisie
préférentiellement, lorsque c'est possible, en raison des
risques d'effets indésirables lors d'injections
parentérales.
- Lorsque la voie intraveineuse doit être utilisée,
l'injection doit être réalisée lentement et la posologie
ne doit pas dépasser 50 mg par injection. La voie
intramusculaire doit être évitée en cas de syndrome
hémorragique (risque d'hématome local).
5. VOIES D'ENTREE
5.1 Voie Orale
Pas de risque d'intoxication par ingestion de phytoménadione.
5.2 Inhalation
Non.
5.3 Voie cutanée
Non.
5.4 Voie oculaire
Pas de donnée disponible.
5.5 Voie parentérale
Risque d'effets indésirables en cas d'injection
intramusculaire ou intraveineuse.
5.6 Autres
Pas de donnée disponible.
6. CINETIQUE
6.1 Absorption selon la voie d'exposition
Voie digestive :
- La phytoménadione ne peut être absorbée qu'en présence de
sels biliaires et d'enzymes pancréatiques. L'absorption
s'effectue au niveau de la portion proximale du grêle,
grâce à un processus saturable, qui consomme de l'énergie.
Elle est habituellement importante, cependant il existe
une grande variabilité interindividuelle (Park et coll.,
1984 a). La proportion de phytoménadione absorbée a été
estimée à environ 80% de la dose ingérée, chez le sujet
normal ; en cas de syndrome de malabsorption (ictère par
obstruction, maladie coeliaque, insuffisance
pancréatique), elle ne serait que d'environ 20% (Shearer
et coll., 1974).
- La phytoménadione est drainée par les lymphatiques
intestinaux et le canal thoracique, jusqu'à la circulation
sanguine. Elle est détectable dans le plasma environ 30
minutes après l'ingestion, le pic plasmatique est obtenu 2
à 4 heures plus tard (Shearer et coll., 1970 ; Dam et
coll., 1982 ; Park et coll., 1984 a).
Voie intramusculaire :
- La phytoménadione est bien résorbée après injection
intramusculaire (Mandel et Cohn, 1985).
6.2 Distribution selon la voie d'exposition
Chez l'homme, la répartition tissulaire de la
phytoménadione n'est pas connue précisément. Il existe un
stockage partiel au niveau du foie (Shearer et coll., 1974 ;
Dam et coll., 1982). Le passage trans-placentaire est peu
important (Hiraike et coll., 1988 ; Mandelbrot et coll.,
1988).
Chez l'animal, la phytoménadione se distribue dans le foie,
la peau, les muscles, les reins, le coeur (Shearer et coll.,
1974 ; Dam et coll., 1982).
6.3 Demi-vie biologique selon la voie d'exposition
Après une injection intraveineuse de phytoménadione, la
décroissance des taux sanguins est bi-exponentielle. La
phase de distribution a une demi-vie de 20-24 minutes. La
demi-vie d'élimination est de 120-150 minutes (Shearer et
coll., 1972).
6.4 Métabolisme
Au niveau du foie, une partie de la phytoménadione entre
dans le cycle de réactions associé à la dernière étape de la
synthèse des facteurs de coagulation II, VII, IX et X, dans
le réticulum endoplasmique (Shearer et coll., 1974 ; Gallop
et coll., 1980 ; Bechtold et coll., 1983 ; Vermeer, 1984).
L'excès de phytoménadione est rapidement métabolisé. Après
oxydation de son carbone terminal, la chaîne latérale est
raccourcie par des ß oxydations successives qui transforment
la phytoménadione en dérivés inactifs et plus hydrosolubles.
Ces métabolites sont ensuite conjugués avec l'acide
glycuronique (Shearer et coll., 1974). Le métabolisme de la
phytoménadione ne semble pas faire intervenir les mono-
oxygénases à cytochrome P 450, inductibles par le
phénobarbital (Park et coll., 1984b ; Scott et coll.,
1987).
6.5 Elimination selon la voie d'exposition
Après une dose orale de phytoménadione marquée, la
concentration plasmatique décroît rapidement puis plus
lentement. A la 24° heure le taux est à 10-20% du pic et de
faibles quantités sont encore détectées à la 96ème heure. 8
à 19% de la radioactivité sont retrouvés dans les urines en 3
jours et 52 à 56% dans les selles en 5 jours (Shearer et
coll., 1970).
Environ 20% d'une dose, administrée par voie intraveineuse,
sont éliminés dans les urines en 3 jours, sous forme de
métabolites glycuroconjugués. Les deux principaux
métabolites sont la 2-méthyl-3 (5'-carboxy-3'-méthyl-2'-
pentenyl) 1,4-naphtoquinone et la 2-méthyl-3 (3'-carboxy-3'-
méthylpropyl) 1,4-naphtoquinone.
La principale voie d'excrétion des métabolites de la
phytoménadione est biliaire. Les glycuroconjugués sont en
majeure partie déconjugués puis estérifiés, au cours de leur
passage dans la lumière intestinale. Après une injection
intraveineuse, 34 à 50 % de la dose sont retrouvés dans les
selles, principalement sous forme de dérivés méthylés des 2
métabolites identifiés dans les urines (Shearer et coll.,
1974).
L'excrétion lactée est faible (Briggs et coll., 1986). Kries
et coll. (1987) ont mesuré des concentrations de 0,4 ng/ml de
vitamine K dans le lait de femmes recevant une alimentation
normale.
7. PHARMACOLOGIE ET TOXICOLOGIE
7.1 Mode d'action
7.1.1 Toxicodynamie
La phytoménadione pourrait se comporter comme
un haptène et être responsable de réactions
d'hypersensibilité immédiate (Harvel et coll., 1987)
ou retardée (Sanders et Winkelmann, 1988).
La responsabilité, dans la survenue de chocs
anaphylactoïdes, de l'excipient de certaines
présentations a été évoquée, en particulier celle du
crémophor EL (éther polyéthylène glycolique de l'huile
de ricin) [Labatut et coll., 1988].
7.1.2 Pharmacodynamie
La phytoménadione est indispensable à la
dernière étape de la synthèse des facteurs de
coagulation dits "vitamine K dépendants". Au niveau
des ribosomes des hépatocytes sont synthétisées des
molécules protéiques, qui sont les précurseurs,
biologiquement inactifs, de ces facteurs. Ces
protéines subissent ensuite des carboxylations qui
transforment certains de leurs résidus glutamates en
fonctions gamma carboxyglutamiques. Ces dérivés
carboxylés sont les facteurs de coagulation qui
passent dans la circulation sanguine. Leurs radicaux
dicarboxyliques sont capables de chélater le calcium
divalent. Ils permettent ainsi aux facteurs II, VII,
IX et X de se fixer sur les phospholipides des
membranes plaquettaires, en formant des ponts
calciques, lors de la coagulation sanguine.
La carboxylation nécessite la présence d'oxygène, de
dioxyde de carbone et de vitamine K. La
phytoménadione est d'abord réduite en vitamine K
hydroquinone (Wallin et coll., 1989). Celle-ci est
alors oxydée en vitamine K-2,3-époxyde réductase. La
vitamine K régénérée peut être de nouveau réduite puis
époxydée, ce qui permet la poursuite de la synthèse
des facteurs de coagulation. Ce cycle préserve au
niveau des hépatocytes un stock de vitamine K
suffisant pour maintenir un taux de production des
facteurs II, VII, IX et X compatible avec une
coagulation normale (Gallop et coll, 1980 ; Vermeer,
1984).
Lorsque ce cycle est interrompu, les apports de
vitamine K doivent être augmentés.
La vitamine K semble être également nécessaire à la
formation de fonctions gamma carboxyglutamiques au
niveau des protéines des tissus osseux et rénal. Le
rôle de ces protéines carboxylées n'est pas élucidé
(Gallop et coll., 1980).
7.2 Toxicité
7.2.1 Données chez l'homme
7.2.1.1 Adultes
Des doses supérieures à 1000 mg par
voie orale sont bien tolérées (Smolinske,
1988)
7.2.1.2 Enfants
Pas de donnée disponible.
7.2.2 Données chez l'animal
Chez la souris
- Voie orale, DL 50 = 25 g/kg. Les effets toxiques
n'ont pas été étudiés.
- Voie sous-cutanée, DL O = 1 g/kg
(NIOSH, 1988)
7.2.3 Toxicité in vitro, données pertinentes
Pas de donnée disponible.
7.3 Carcinogénicité
Pas de donnée disponible.
7.4 Tératogénicité
Pas de donnée disponible.
7.5 Mutagénicité
Pas de donnée disponible.
7.6 Interactions
Chez les malades sous anticoagulants oraux,
l'administration de fortes doses de phytoménadione peut
provoquer un état réfractaire prolongé à la thérapeutique
anticoagulante (Koch-Weser et Sellers, 1971).
L'administration concomitante de cholestyramine et de
phytoménadione par voie orale peut diminuer l'absorption
digestive de cette dernière (Odegaard, 1988).
7.7 Principaux effets indésirables
Les effets indésirables de la phytoménadione sont rares.
La phytoménadione est habituellement bien tolérée par voie
orale.
Après administration parentérale (le plus souvent
intramusculaires mais également intraveineuses) peuvent
survenir des complications cutanées (Jean-Pastor et coll.,
1981) :
- éruptions urticariennes ;
- plaques érythémateuses, habituellement prurigineuses,
autour des points d'injection. Elles apparaissent en
cours de traitement ou quelques jours après la fin de
celui-ci. Elles s'étendent progressivement puis
régressent en quelques jours à quelques semaines.
Parfois, elles se transforment en placards
érythématopigmentés puis sclérodermiformes (Jean-Pastor et
coll., 1981). Dans certains cas, les données
histologiques et la positivité des intradermo-réactions
étaient en faveur d'un mécanisme d'hypersensibilité
retardée (Sanders et Winkelman, 1988) ;
- plaques sclérodermiformes, indolores, au niveau des zones
d'injection. Elles apparaissent tardivement, plusieurs
semaines ou mois après le traitement. Elles peuvent être
extensives et persister plusieurs années ; parfois, elles
régressent partiellement (Jean-Pastor et coll., 1981 ;
Rommel et Saurat, 1982) ;
- hématome local après injection intramusculaire, en cas de
syndrome hémorragique.
Lors d'administrations intraveineuses, des accidents de
gravité variable, parfois mortels, ont été décrits (Mattea
et Quinn, 1981; Hellriegel, 1984 ; Havel et coll., 1987 ;
Labatut et coll., 1988 ; De la Rubia et coll, 1989). Le
tableau associe diversement : flush, sueurs, cyanose,
douleurs thoraciques, tachycardie, hypotension artérielle,
bronchospasme. Un collapsus brutal, avec arrêt cardio-
respiratoire peut survenir d'emblée.
Les troubles apparaissent au cours ou à la fin de l'injection
parfois, bien qu'elle soit réalisée lentement. Ils ne
récidivent pas obligatoirement lors d'une nouvelle
administration (Loeliger et Broekmans, 1988). Le mécanisme
exact de ces chocs n'est pas élucidé. La responsabilité de
l'excipient a été évoquée, en particulier celle du crémophor
EL (éther polyéthylène glycolique de l'huile de ricin).
Cependant Havel et coll. (1987) ont rapporté un cas de
réaction anaphylactoïde après une injection intraveineuse de
la préparation phytoménadione micelles mixtes, qui ne
contient pas de crémophor.
Une thrombose cérébrale est survenue, 12 jours après
l'administration de 10 mg de phytoménadione pour corriger une
hypoprothrombinémie sévère, chez 2 patients qui avaient un
syndrome de malabsorption, dû à une pathologie auto-immune.
Il est possible que la phytoménadione ait favorisé
l'installation de cette thrombose (Florholmen et coll.,
1980).
Des convulsions ont été observées chez une femme de 65 ans,
après injection intraveineuse de 50 mg de phytoménadione
oxyde pour un surdosage en warfarine avec hématome
rétropéritonéal (The Boston Collaborative Drug Surveillance
Program, 1972).
L'administration de fortes doses de phytoménadione a aggravé
une atteinte hépatique sévère préexistante (Mandel et Cohn,
1985).
8. ANALYSES TOXICOLOGIQUES ET EXAMENS BIOCHIMIQUES
9. EFFETS CLINIQUES
9.1 Intoxication aiguë
9.1.1 Ingestion
Pas d'effet attendu chez les sujets sains.
Inhibition de l'hypocoagulabilité induite par les
antivitamines K, chez les individus traités.
9.1.2 Inhalation
Pas de donnée disponible.
9.1.3 Voie cutanée
Pas de donnée disponible.
9.1.4 Contact oculaire
Pas de donnée disponible.
9.1.5 Voie parentérale
Inhibition de l'hypocoagulabilité induite par
les antivitamines K, chez les individus traités.
Réactions érythémateuses, parfois sclérodermiformes
autour des points d'injection intramusculaire ou
intraveineuse.
Hématome local après injection intramusculaire en cas
de syndrome hémorragique.
9.1.6 Autres voies
Pas de donnée disponible.
9.2 Intoxication chronique
9.2.1 Ingestion
Pas d'effet attendu chez les sujets sains.
Inhibition de l'hypocoagulabilité induite par les
antivitamines K, chez les individus traités.
9.2.2 Inhalation
Pas de donnée disponible.
9.2.3 Voie cutanée
Pas de donnée disponible.
9.2.4 Contact oculaire
Pas de donnée disponible.
9.2.5 Voie parentérale
Inhibition de l'hypocoagulabilité par les
antivitamines K.
Réactions érythémateuses, prurigineuses, parfois
sclérodermiformes autour des points d'injections
intramusculaires ou intraveineuses.
9.2.6 Autres voies
Pas de donnée disponible.
9.3 Evolution, pronostic, causes du décès
Les lésions érythémateuses et prurigineuses régressent
généralement en quelques jours à quelques semaines.
Les lésions sclérodermiformes peuvent persister plusieurs
mois ou années.
Les réactions anaphylactoïdes sont généralement secondaires à
des injections intraveineuses rapides mais elles sont
également survenues après des administrations lentes. Leur
pronostic dépend de la rapidité de mise en oeuvre d'une
réanimation symptomatique.
Des chocs anaphylactiques mortels ont été décrits
(Helleriegel, 1984).
9.4 Description analytique des effets cliniques
9.4.1 Cardiovasculaires
Lors d'administrations intraveineuses : flush,
cyanose, tachycardie, douleurs thoraciques,
hypotension artérielle.
Un collapsus brutal avec arrêt cardio-respiratoire
peut survenir d'emblée.
9.4.2 Respiratoires
Lors d'administrations intraveineuses :
bronchospasme, parfois arrêt cardio-respiratoire
d'emblée.
9.4.3 Neurologiques
9.4.3.1 Système nerveux central
Deux cas d'hémiplégie secondaire à
une thrombose cérébrale ont été rapportés.
Les patients avaient reçus, 12 jours
auparavant, 10 mg de phytoménadione, pour
corriger une hypoprothrombinémie sévère due à
un syndrome de malabsorption, associé à une
pathologie auto-immune (Florholmen et coll.,
1980).
Des convulsions sont survenues chez une femme
de 65 ans après injection intraveineuse de 50
mg de phytoménadione oxyde pour un surdosage
en warfarine avec hématome rétro-péritonéal
(The Boston Collaborative Drug Surveillance
Program, 1972).
9.4.3.2 Système nerveux périphérique
Pas de donnée disponible.
9.4.3.3 Système nerveux autonome
Pas de donnée disponible.
9.4.4 Gastro-intestinaux
Pas de donnée disponible.
9.4.5 Hépatique
L'administration de fortes doses de
phytoménadione a aggravé une atteinte hépatique sévère
préexistante (Mandel et Cohn, 1985).
9.4.6 Urinaires
9.4.6.1 Rénaux
Pas de donnée disponible.
9.4.6.2 Autres
Pas de donnée disponible.
9.4.7 Système endocrinien et de la reproduction
Pas de donnée disponible.
9.4.8 Dermatologiques
Après administration intramusculaire le plus
souvent mais également intraveineuse, peuvent survenir
des complications cutanées :
- éruptions urticariennes (Jean-Pastor et coll.,
1981) ;
- plaques érythémateuses, prurigineuses, autour des
points d'injection. Elles apparaissent en cours de
traitement ou quelques jours après la fin de celui-
ci. Elles peuvent sώtendre progressivement puis
régressent en quelques jours à quelques semaines.
Elles évoluent parfois vers la constitutions de
placards érythémato-pigmentés puis
sclérodermiformes (Jean-Pastor et coll., 1981).
Dans quelques cas, les données histologiques et la
positivité des intradermo-réactions étaient en
faveur d'un mécanisme d'hypersensibilité retardée
(Sanders et Winkelmann, 1988) ;
- plaques sclérodermiformes, indolores, au niveau des
zones d'injection. Elles apparaissent tardivement,
plusieurs semaines ou mois après le traitement.
Elles peuvent être extensives et persister
plusieurs années ; parfois, elles régressent
partiellement (Jean-Pastor et coll., 1981; Rommel
et Saurat, 1982).
9.4.9 Oeil, oreille, nez, gorge : effets locaux
Pas de donnée disponible.
9.4.10 Hématologiques
- Hématome local après injection intramusculaire,
en cas de syndrome hémorragique.
- Chez les malades sous antivitamine K,
l'administration de fortes doses de phytoménadione
peut provoquer un état réfractaire prolongé à la
thérapeutique anticoagulante (Koch-Weser et
Sellers, 1971).
9.4.11 Immunologiques
Pas de donnée disponible.
9.4.12 Métaboliques
Pas de donnée disponible.
9.4.12.1 Troubles de l'équilibre acido-basique
Pas de donnée disponible.
9.4.12.2 Troubles hydroélectrolytiques
Pas de donnée disponible.
9.4.12.3 Autres
Pas de donnée disponible.
9.4.13 Réactions allergiques
Dans certains cas, les plaques érythémateuses
et prurigineuses qui apparaissent autour des points
d'injections intramusculaires pourraient être dues à
une réaction d'hypersensibilité retardée (Sanders et
Winkelmann, 1988).
9.4.14 Autres effets cliniques
Pas de donnée disponible.
9.4.15 Risques particuliers
Grossesse :
- A la dose de 20 mg, administrée chez la mère en fin
de grossesse, aucune toxicité n'a été observée chez
les nouveau-nés (Briggs et coll., 1986).
Allaitement :
- La concentration de phytoménadione dans le lait
maternel est faible, généralement inférieure à 5
ng/ml. Elle augmente après administration par voie
orale chez la mère (Briggs et coll., 1986; Kries et
coll., 1987). Les doses nécessaires, pour obtenir
un taux permettant de prévenir la maladie
hémorragique du nouveau-né, ne sont pas
déterminées.
Déficit enzymatique :
- Pas de donnée disponible.
9.5 Autres
Pas de donnée disponible.
9.6 Résumé
10. TRAITEMENT
10.1 Principes généraux
L'ingestion de fortes doses de phytoménadione est bien
tolérée ; l'évacuation digestive n'est donc pas
nécessaire.
La survenue d'un accident anaphylactoïde lors d'une injection
intraveineuse de phytoménadione nécessite la mise en oeuvre
immédiate d'une réanimation symptomatique : massage cardiaque
externe, ventilation assistée, remplissage vasculaire sous
contrôle de la pression veineuse centrale, adrénaline,
corticoïdes.
Les manifestations allergiques cutanées peuvent être traitées
par des antihistaminiques et/ou des corticoïdes.
10.2 Analyses de laboratoire
10.2.1 Prélèvements
10.2.2 Analyse biomédicale
En cas de collapsus cardio-vasculaire, lors
d'une injection intraveineuse de phytoménadione, la
gazométrie artérielle peut mettre en évidence une
acidose métabolique.
10.2.3 Analyse toxicologique
10.2.4 Autres examens
En cas de réaction allergique cutanée, des
patch-tests, des prick tests ou des intradermo-
réactions peuvent être réalisés, après guérison, pour
rechercher une sensibilisation à la phytoménadione
et/ou aux excipients si un traitement par la vitamine
K est encore nécessaire.
10.3 Maintien des fonctions vitales et traitement symptomatique
Arrêt cardio-respiratoire :
- Massage cardiaque externe.
- Ventilation assistée.
- Adrénaline : 0,3 à 1 mg par voie IV chez l'adulte à
répéter, si nécessaire.
- Perfusion de solutés alcalins en cas d'acidose
métabolique.
Collapsus cardio-vasculaire :
- Adrénaline: 0,3 à 0,5 mg en SC chez l'adulte ; cette dose
peut être répétée si nécessaire.
0,01 mg/kg en SC chez l'enfant sans dépasser 0,35 mg.
Cette dose peut être répétée 2 fois à 10 minutes
d'intervalle si nécessaire.
- Perfusion de solutés alcalins en cas d'acidose
métabolique.
Hypotension :
- Remplissage vasculaire adapté à la surveillance de la
pression veineuse centrale.
Bronchospasme :
- ß2 mimétiques en nébulisation ou injection intraveineuse,
sous surveillance de l'électrocardiogramme et de la
kaliémie.
- Les corticoïdes peuvent être également utilisés.
Eruptions cutanées localisées ou généralisées :
- Antihistaminiques par voie générale, éventuellement
corticothérapie locale.
10.4 Décontamination
L'évacuation digestive n'est pas nécessaire en cas
d'ingestion de phytoménadione, en raison de sa bonne
tolérance.
10.5 Elimination
Aucune technique d'élimination n'est nécessaire.
10.6 Traitement antidotique
10.6.1 Adultes
Pas d'antidote utile.
10.6.2 Enfants
Pas d'antidote utile.
10.7 Discussions sur le traitement
11. ILLUSTRATION PAR DES CAS CLINIQUES
11.1 Cas cliniques de la littérature
Sanders et Winkelmann (1988) rapportent les cas de 4
personnes chez qui sont apparues des plaques érythémateuses
et prurigineuses au niveau des points d'injections
intramusculaires de phytoménadione. Les lésions sont
apparues 30 minutes après l'administration dans un cas et une
à deux semaines après dans les trois autres ; elles ont
régressé lentement, en quelques semaines. Une biopsie a été
réalisée dans deux cas, elle montrait une réaction
lymphocytaire périvasculaire avec des éosinophiles ; dans un
cas, l'immunofluorescence directe mettait en évidence des
dépôts de fibrinogène, de la fraction C3 du complément et
d'immunoglobulines. Des intradermo-réactions ont été faites,
à distance, chez trois des patientes ; elles étaient
positives.
Rommel et Saurat (1982) décrivent, chez un enfant de 7 ans,
une hypodermite sclérodermiforme au niveau du cadran inféro-
externe des 2 fesses, débordant sur les régions
trochantériennes. Les lésions sont apparues à l'âge de un
an, autour des points d'injections intramusculaires de
phytoménadione, reçues les 2 premiers jours de vie. Elles se
sont ensuite progressivement étendues.
Labatut et coll. (1988) signalent 2 observations d'état de
choc lors d'injection intraveineuse de phytoménadione :
1er cas - Une femme de 22 ans est traitée par acénocoumarol
au décours d'une phlébite avec embolie pulmonaire. La
survenue d'une hématurie macroscopique fait pratiquer un
bilan ; la seule anomalie retrouvée est un TP à 5%. La
patiente reçoit donc 10 ml de PPSB puis 20 mg de vitamine K1
Roche en perfusion lente. Au cours de cette injection
apparaissent un malaise lipothymique avec sueurs puis un
collapsus qui régressent spontanément en quelques
minutes.
2e cas - Une femme de 72 ans, porteuse d'une prothèse
valvulaire aortique, est traitée par fluindione et par une
association digitalo-diurétique. Elle est hospitalisée pour
une hémorragie linguale. Le bilan biologique met en évidence
une anémie modérée et un TP à 19 %. La malade reçoit alors 20
mg de phytoménadione en injection intra-veineuse lente ; 2 à
3 minutes plus tard survient un collapsus brutal avec arrêt
cardiorespiratoire et cyanose intense. Un massage cardiaque
externe immédiat permet une récupération rapide.
Florholmen et coll. (1980) rapportent 2 cas d'hémiplégie
secondaire à une thrombose cérébrale. Les patients avaient
reçu, 12 jours auparavant, 10 mg de phytoménadione pour
corriger une hypoprothrombinémie sévère due à un syndrome de
malabsorption, associé à une pathologie auto-immune.
Le Boston Collaborative Drug Surveillance Program (1972)
signale un cas de convulsions chez une femme de 65 ans, après
injection intraveineuse de 50 mg de phytoménadione oxyde pour
un surdosage en warfarine avec hématome rétro-
péritonéal.
11.2 Cas du Centre Anti-Poisons de Paris
Un homme de 65 ans est hospitalisé pour décompensation
dœune cirrhose. Il reçoit, pendant 8 jours, 2 injections
intramusculaires par jour de 50 mg de Vitamine K1 Roche (R).
Le lendemain de l'arrêt du traitement, surviennent des
lésions urticariennes au niveau des points d'injections.
Elles s'étendent progressivement puis régressent totalement
en 2 mois.
Un homme reçoit pendant 4 jours 50 mg par jour de Vitamine K1
Roche (R) en injection intramusculaire. Un mois plus tard,
des placards urticariens apparaissent aux points
d'injections. La biopsie met en évidence des lésions
inflammatoires non-spécifiques. La guérison est obtenue
rapidement après application locale de corticoïdes.
Une femme de 77 ans est hospitalisée pour un syndrome
appendiculaire aigu. Elle a une insuffisance cardiaque avec
une tachyarythmie par fibrillation auriculaire, traitée
depuis plusieurs années par digitaline, chlortalidone et
acénocoumarol. A son arrivée, elle a un TP à 35%. Il est
donc décidé d'attendre quelques heures pour intervenir et
d'injecter 1 ampoule de Vitamine K1 Roche (R) dans la
tubulure d'une perfusion de glucosé à 50%. Au bout d'une
minute, alors que la moitié à peine de l'ampoule est passée,
surviennent brutalement un collapsus cardio-vasculaire, une
crise convulsive et des placards urticariens sur tout le
corps. L'injection est immédiatement interrompue, la malade
est intubée, ventilée en oxygène pur et elle reçoit 8 mg de
dexaméthasone par voie intraveineuse. Elle récupère une
conscience et un état hémodynamique normaux en 10
minutes.
Une homme de 25 ans est hospitalisé pour plaie par couteau.
Il reçoit 40 mg de Vitamine K1 Roche (R) par injection
intraveineuse directe lente. Dans les minutes suivantes,
apparaissent une hypotension et un bronchospasme. Ces
troubles régressent rapidement sous hémisuccinate
dœhydrocortisone, salbutamol et oxygénothérapie.
11.3 Cas personnels
12. INFORMATIONS COMPLEMENTAIRES
12.1 Disponibilité des antidotes
12.2 Mesures préventives spécifiques
Les effets indésirables de la phytoménadione sont rares
mais parfois sévères. Ils surviennent essentiellement lors
des injections intraveineuses ou intramusculaires. Les
administrations par voie orale sont, par contre,
habituellement bien tolérées; c'est pourquoi cette voie doit
être choisie préférentiellement, lorsque c'est possible
(c'est-à-dire en l'absence de syndrome de malabsorption
digestive).
12.3 Autres
Pas de donnée disponible.
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14. AUTEUR(s), LECTEUR(S), REVISEUR(s) DATE(S), ADRESSES COMPLETES
Auteur : Dr D. Chataignier
Centre Anti-Poisons de Paris
Hôpital Fernand Widal
200 Rue du Faubourg Saint-Denis
75475 Paris Cédex 10
France
Tel: 33 1 40 37 04 04
Fax: 33 1 40 05 41 93
Date : février 1990
Groupe: Strasbourg, France, avril 1990
Cardiff, United Kingdom, mars 1996
Editeur: Dr M.O. Rambourg, Reims, France
Finalisée: IPCS, avril 1997