Dextropropoxyphene
| 1. NOM |
| 1.1 Nom |
| 1.2 Classe |
| 1.3 Synonymes |
| 1.4 Identification |
| 1.4.1 Numéro CAS |
| 1.4.2 Autres numéros |
| 1.5 Principaux noms commerciaux |
| 1.6 Principaux fabricants/distributeurs |
| 2. RESUME |
| 2.1 Principaux risques et organes cibles |
| 2.2 Résumé des effets cliniques |
| 2.3 Diagnostic |
| 2.4 Premiers gestes et principes du traitement |
| 3. PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES |
| 3.1 Origine de la substance |
| 3.2 Structure chimique |
| 3.3 Propriétés physiques |
| 3.3.1 Couleur |
| 3.3.2 Forme |
| 3.3.3 Description |
| 3.4 Autres caractéristiques. |
| 3.4.1 Durée de conservation |
| 3.4.2 Condition de stockage |
| 4. UTILISATIONS |
| 4.1 Indications |
| 4.1.1 Indications |
| 4.1.2 Description |
| 4.2 Posologies |
| 4.2.1 Adultes |
| 4.2.2 Enfants |
| 4.3 Contre-indications |
| 5. VOIES D'ENTREE |
| 5.1 Orale |
| 5.2 Inhalation |
| 5.3 Cutanée |
| 5.4 Oculaire |
| 5.5 Parentérale |
| 5.6 Autres |
| 6. CINETIQUE |
| 6.1 Absorption |
| 6.2 Distribution |
| 6.3 Demi-vie |
| 6.4 Métabolisme |
| 6.5 Elimination |
| 7. PHARMACOLOGIE ET TOXICOLOGIE |
| 7.1 Mode d'action |
| 7.1.1 Toxicodynamique |
| 7.1.2 Pharmacodynamique |
| 7.2 Toxicité |
| 7.2.1 Chez l'homme |
| 7.2.1.1 Adultes |
| 7.2.1.2 Enfants |
| 7.2.2 Chez l'animal |
| 7.2.3 In vitro |
| 7.3 Carcinogénicité |
| 7.4 Tératogénicité |
| 7.5 Mutagénicité |
| 7.6 Interactions |
| 7.7 Principaux effets secondaires |
| 8. ANALYSES TOXICOLOGIQUES ET EXAMENS BIOCHIMIQUES |
| 8.1 Echantillonnage |
| 8.1.1 Prélèvement de spécimens et d'échantillons |
| 8.1.1.1 Analyses toxicologiques |
| 8.1.1.2 Analyses biomedicales |
| 8.1.1.3 Analyse des gaz du sang artériel |
| 8.1.1.4 Analyses hématologiques |
| 8.1.1.5 Autres analyses (non spécifiées) |
| 8.1.2 Stockage des spécimens et échantillons de laboratoire |
| 8.1.2.1 Analyses toxicologiques |
| 8.1.2.2 Analyses biomedicales |
| 8.1.2.3 Analyse des gaz du sang artériel |
| 8.1.2.4 Analyses hématologiques |
| 8.1.2.5 Autres analyses (non spécifiées) |
| 8.1.3 Transport des spécimens et échantillons de laboratoire |
| 8.1.3.1 Analyses toxicologiques |
| 8.1.3.2 Analyses biomédicales |
| 8.1.3.3 Analyse des gaz du sang artériel |
| 8.1.3.4 Analyses hématologiques |
| 8.1.3.5 Autres analyses (non spécifiées) |
| 8.2 Analyses toxicologiques et interprétation |
| 8.2.1 Tests sur le(s) élément(s) toxiques des échantillons |
| 8.2.1.1 Test(s) qualitatif(s) simple(s) |
| 8.2.1.2 Test(s) qualitatif(s) de confirmation |
| 8.2.1.3 Méthode(s) quantitative(s) simple(s) |
| 8.2.1.4 Méthode(s) quantitative(s) de confirmation |
| 8.2.2 Test(s) sur les spécimens biologiques |
| 8.2.2.1 Test(s) qualitatif(s) simple(s) |
| 8.2.2.2 Test(s) qualitatif(s) de confirmation |
| 8.2.2.3 Méthode(s) quantitative(s) simple(s) |
| 8.2.2.4 Méthode(s) quantitative(s) de confirmation |
| 8.2.2.5 Autre(s) méthode(s) spécifique(s) |
| 8.2.3 Interprétation des analyses toxicologiques |
| 8.3 Examens biomédicaux et interprétation |
| 8.3.1 Analyse biochimique |
| 8.3.1.1 Sang, plasma ou sérum |
| 8.3.1.2 Urine |
| 8.3.1.3 Autres liquides |
| 8.3.2 Analyse des gaz du sang artériel |
| 8.3.3 Analyses hématologiques |
| 8.3.4 Interprétation des examens biochimiques |
| 8.4 Autres examens biochimiques (diagnostiques) et interprétation |
| 8.5 Interprétation globale de l'ensemble des analyses et examens |
| 8.6 References |
| 9. EFFETS CLINIQUES |
| 9.1 Intoxication aiguë |
| 9.1.1 Par ingestion |
| 9.1.2 Par inhalation |
| 9.1.3 Par exposition cutanée |
| 9.1.4 Par contact oculaire |
| 9.1.5 Par voie parentérale |
| 9.1.6 Autres |
| 9.2 Intoxication chronique |
| 9.2.1 Par ingestion |
| 9.2.2 Par inhalation |
| 9.2.3 Exposition cutanée |
| 9.2.4 Contact oculaire |
| 9.2.5 Voie parentérale |
| 9.2.6 Autre |
| 9.3 Evolution, pronostic, cause du décès |
| 9.4 Description analytique des effets cliniques |
| 9.4.1 Cardiovasculaires |
| 9.4.2 Respiratoires |
| 9.4.3 Neurologique |
| 9.4.3.1 Système Nerveux Central |
| 9.4.3.2 Système Nerveux Périphérique |
| 9.4.3.3 Système Nerveux Autonome |
| 9.4.3.4 Muscles squelettiques et muscles lisses |
| 9.4.4 Gastro-intestinaux |
| 9.4.5 Hépatiques |
| 9.4.6 Urinaires |
| 9.4.6.1 Rénal |
| 9.4.6.2 Autre |
| 9.4.7 Système endocrinien et de la reproduction |
| 9.4.8 Dermatologiques |
| 9.4.9 Oeil, oreille, nez, gorge: effets locaux |
| 9.4.10 Hématologiques |
| 9.4.11 Immunologiques |
| 9.4.12 Métaboliques |
| 9.4.12.1 Troubles acido-basiques |
| 9.4.12.2 Troubles hydroélectrolytiques |
| 9.4.12.3 Autres |
| 9.4.13 Réactions allergiques |
| 9.4.14 Autres effets cliniques |
| 9.4.15 Risques particuliers: grossesse, allaitement, déficits enzymatiques |
| 9.5 Autres |
| 9.6 Résumé |
| 10. TRAITEMENT |
| 10.1 Principes généraux |
| 10.2 Traitement général, symptomatique et spécifique |
| 10.3 Décontamination |
| 10.4 Elimination |
| 10.5 Traitement antidotique |
| 10.5.1 Adultes |
| 10.5.2 Enfants |
| 10.6 Discussions des modalités thérapeutiques |
| 11. CAS DE LA LITTERATURE |
| 11.1 Cas cliniques de la littérature |
| 12. INFORMATION SUPPLEMENTAIRE |
| 12.1 Mesures de prévention particulières |
| 12.2 Autres |
| 13. REFERENCES |
| 14. AUTEURS, LECTEURS, DATE, ADRESSES COMPLETES |
Dextropropoxyphène
International Programme on Chemical Safety
Poisons Information Monograph 442
Pharmaceutical
1. NOM
1.1 Nom
Dextropropoxyphène
1.2 Classe
Code ATC: N02AC04
Système nerveux, analgésiques,
morphiniques,
dérivés de la diphénylpropylamine
1.3 Synonymes
- dextropropoxyphène: d-propoxyphène,
propoxyphène
- chlorhydrate de dextropropoxyphène:
propoxyphène hydrochloride
- napsylate de dextropropoxyphène: d.napsilate,
propoxyphène napsylate,
dextropropoxyphène naphtalene-2-sulfonate
1.4 Identification
1.4.1 Numéro CAS
Dextropropoxyphène 469-62-5
1.4.2 Autres numéros
Autres numéros CAS:
Chlorhydrate de dextropropoxyphène 1639-60-7
Dextropropoxyphène napsylate anhydre 17140-78-2
Dextropropoxyphène napsylate monohydraté 26570-10-5
(Clarke, 1986; Reynolds, 1989)
1.5 Principaux noms commerciaux
Doloxene; Depronal; Darvon N; Antalvic; Di-Antalvic;
Propofan; Distalgic; Distalgesic.
1.6 Principaux fabricants/distributeurs
Dista; Houdé; Lepetit; Lilly.
2. RESUME
2.1 Principaux risques et organes cibles
Le dextropropoxyphène est un analgésique d'action
centrale, utilisé dans le traitement des douleurs d'intensité
modérée. C'est un dérivé synthétique de la morphine,
agoniste/antagoniste, qui peut entraîner, en utilisation
prolongée, une dépendance psychique et physique, une
tolérance médicamenteuse et, à l'arrêt brutal, des symptômes
de sevrage. Les principaux organes-cibles sont: le coeur
(troubles du rythme, choc cardiogénique et arrêt cardiaque)
et le système nerveux central (convulsions, troubles de la
conscience, dépression respiratoire).
2.2 Résumé des effets cliniques
Il faut distinguer les différentes utilisations:
- Aux doses thérapeutiques: les effets indésirables sont
relativement bénins et se limitent à une somnolence, des
vertiges, des nausées ou des vomissements. Une constipation,
des céphalées, une euphorie ou des troubles visuels peuvent
aussi survenir. Quelques cas d'hépatite ont été décrits et
plus rarement des hypoglycémies.
- En usage prolongé: le dextropropoxyphène utilisé par voie
rectale peut entraîner des lésions anales ulcéro-nécrosantes
et sténosantes. Il existe un risque de dépendance au
dextropropoxyphène.
- L'intoxication aiguë est caractérisée par des troubles de
la conscience pouvant aller de la somnolence jusqu'au coma.
On observe également des nausées, des vomissements, des
douleurs abdominales ainsi qu'un myosis, des convulsions, un
délire et une dépression respiratoire pouvant aller de la
dyspnée avec cyanose à l'apnée. La mort peut également
survenir par troubles cardiaques entraînant un collapsus et
un arrêt cardio-respiratoire.
2.3 Diagnostic
L'association troubles de la conscience + myosis +
troubles respiratoires doit faire évoquer une intoxication de
type morphinique, et entre autres le dextropropoxyphène.
Le meilleur dosage du dextropropoxyphène et du
norpropoxyphène est obtenu sur les urines par
immuno-enzymologie. En pratique clinique, il est peu utilisé
car les résultats ne reflètent pas les risques de mortalité
ou de morbidité, lors d'une intoxication aiguë.
Les examens biologiques sont guidés par la clinique.
2.4 Premiers gestes et principes du traitement
Conduite à tenir devant une intoxication aiguë:
- Libération des voies aériennes supérieures
- Traitement de la dépression respiratoire:
Oxygénothérapie au masque ou après intubation,
Naloxone: c'est l'antidote de choix, antagoniste pur
sans effet pharmacologique propre.
- Surveillance sur cardioscope et traitement des troubles du
rythme.
- Lavage gastrique si ingestion et en l'absence de
contre-indications.
- Traitement des complications:
collapsus vasoplégique
choc cardiogénique
diazépam si convulsions
intubation et assistance ventilatoire si détresse
respiratoire.
3. PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUES
3.1 Origine de la substance
Dérivé synthétique de la morphine, obtenu par
cristallisation dans le méthanol et l'acétate d'éthyle. On
obtient quatre stéréoisomères, dont seul le dérivé
a-racémique a une activité thérapeutique: le
dextropropoxyphène a une activité analgésique, la forme
lévogyre semble avoir une activité antitussive (Miller et
al., 1970; Windholz, 1983; Giroud, 1988).
3.2 Structure chimique
Formule brute:
Dextropropoxyphène-base: C22H29NO2
Dextropropoxyphène Chlorhydrate: C22H29NO2, HCl
Dextropropoxyphène Napsylate: C32H37NO5S H2O
Poids moléculaire du propoxyphène-base: 339,48
Poids moléculaire du chlorhydrate: 375,9
Poids moléculaire du napsylate: 565,7.
Nom chimique:
Pour le propoxyphène:
a-[2-(diméthylamino)-1-méthyl-éthyl]-a-phénylbenzènéthanol
propanoate;
a-d-4-diméthyl-amino-3-méthyl-1,2-diphényl-2-butanol
propionate;
(+)-1,2-diphényl-2-propionoxy-3-méthyl-4-diméthylamino-butane
(+)-4-diméthylamino-1,
2-diphényl-3-méthyl-2-propionyloxy-butane;
Pour les sels de dextropropoxyphène:
Chlorhydrate:
(1S,2R)-1-benzyl-3-diméthylamino-2-méthyl-1-phénylpropyl
propionate
Napsylate:
Dextropropoxyphène naphtalène-2-sulphonate monohydrate.
3.3 Propriétés physiques
3.3.1 Couleur
Blanche ou jaune pâle (Dextropropoxyphène-base)
3.3.2 Forme
poudre (Dextropropoxyphène-base)
3.3.3 Description
Couleur:
Chlorhydrate de dextropropoxyphène: blanche
Napsylate de dextropropoxyphène: blanche
Forme:
Chlorhydrate de dextropropoxyphène: cristaux
Napsylate de dextropropoxyphène: poudre
Dextropropoxyphène:
Solubilité: une part dans 0,3 part d'eau, une part
dans 1,5 part d'alcool, une part dans 0,6 part de
chloroforme.
Soluble dans l'acétone, pratiquement insoluble dans
l'éther et le benzène.
Chlorhydrate de dextropropoxyohène:
Solubilité: une part dans 0,3 part d'eau, une part
dans 1,5 part d'alcool, une part dans 0,6 part de
chloroforme.
Soluble dans l'acétone.
Pratiquement insoluble dans le benzène et l'éther.
Napsylate de dextropropoxyphène:
Solubilité: une part dans 13 à 15 parts d'alcool, une
part dans 3 à 10 parts de chloroforme.
Soluble dans l'acétone et l'alcool méthylique.
Pratiquement insoluble dans l'eau.
Le napsylate est moins soluble dans l'eau que le
chlorydrate.
Point de fusion: 163-168,5°C (chlorydrate) et
158-165°C (napsylate).
Point d'ébullition: 75-76°C (propoxyphène).
(Windholz, 1983; Clarke, 1986; Reynolds, 1989).
3.4 Autres caractéristiques.
3.4.1 Durée de conservation
Elle est de trois ans (Houdé laboratoire, 1987).
3.4.2 Condition de stockage
Stocker le produit dans des containers étanches
(Reynolds, 1989).
4. UTILISATIONS
4.1 Indications
4.1.1 Indications
4.1.2 Description
Le dextropropoxyphène est un antalgique
d'action centrale, utilisé dans le traitement des
douleurs d'intensité modérée.
Il n'a pas de propriétés antithermiques,
tranquillisantes, psychotoniques ou
anti-inflammatoires.
Il est souvent associé aux analgésiques antipyrétiques
et autres anti-inflammatoires avec lesquels il agit en
synergie comme l'acide acétyl salicylique ou le
paracétamol, mais l'intérêt de ces associations est
controversé.
Ce produit peut entraîner une pharmaco-dépendance:
c'est un dérivé synthétique de la morphine,
agoniste/antagoniste. Le risque de voir apparaître une
dépendance physique et psychique, une tolérance
médicamenteuse et des symptômes de sevrage, est
faible, mais l'emploi prolongé doit être évité.
Il est également utilisé en alternance avec la
méthadone pour le traitement des héroïnomanes.
(Barclay, 1979; Wall et al., 1980; Dorvault, 1987;
Ellenhorn & Barceloux, 1988; Giroud, 1988; Hartman et
al, 1988; Reynolds, 1989).
4.2 Posologies
4.2.1 Adultes
En France, la posologie usuelle du chlorhydrate
de dextropropoxyphène est de 74 mg/j à 325 mg/j, en 3
à 4 prises selon les spécialités. Elle est à adapter
en cas d'insuffisance rénale: il faut diminuer les
doses de 25% si la clairance de la créatinine est
inférieure à 10 mL/mn.
La dose thérapeutique du napsylate est de 300 à 400
mg/jour, en 3 à 4 fois.
Dans le cas des sevrages, la posologie moyenne du
dextropropoxyphène napsylate est d'environ 800 à 1200
mg/j en 2 à 4 prises, la posologie de départ étant de
200 à 400 mg/j (Tennant, 1973b; Lasagna, 1976; Clarke,
1986; Ellenhorn & Barceloux, 1988; Baselt, 1989;
Reynolds, 1989; Vidal, 1991)
4.2.2 Enfants
Le dextropropoxyphène est contre-indiqué chez
les enfants de moins de 15 ans.
4.3 Contre-indications
Le dextropropoxyphène est contre-indiqué:
- en cas d'allaitement,
- chez les femmes enceintes: il existe un risque de syndrome
de sevrage chez les nouveaux-nés dont la mère a pris du
dextropropoxyphène pendant le dernier trimestre de sa
grossesse,
- chez les enfants de moins de 15 ans,
- en cas d'insuffisance respiratoire, syndrome abdominal aigu
d'étiologie non connue, insuffisance hépato-cellulaire grave,
traumatisme crânien et hypertension intra-crânienne, état
convulsif, intoxication éthylique aiguë et délirium
tremens,
Il est à éviter chez des patients traités par des
antidépresseurs, des tranquillisants ou tout médicament
dépresseur du système nerveux central. Il est contre-indiqué
en cas de traitement par les IMAO.
Précautions d'emploi
- Il y a un risque de somnolence chez les conducteurs de
véhicules et les utilisateurs d'engins.
- La prise d'alcool est déconseillée.
- L'usage prolongé à fortes doses est à éviter: il y a un
risque de pharmacodépendance. En cas d'utilisation de la
forme suppositoire, le traitement ne doit pas dépasser dix
jours.
- C'est un produit dangereux en cas de porphyrie aiguë
(Naveau, 1982; Dorvault, 1987; Saulnier & Maurain, 1987;
Reynolds, 1989; Rotenberg et al., 1988; Vidal, 1991).
5. VOIES D'ENTREE
5.1 Orale
Utilisée en thérapeutique et lors d'intoxications aiguës
ou chroniques.
5.2 Inhalation
Pas de données disponibles.
5.3 Cutanée
Pas de données disponibles.
5.4 Oculaire
Pas de données disponibles.
5.5 Parentérale
Utilisée en thérapeutique dans certains pays, c'est
aussi la voie utilisée par les toxicomanes.
5.6 Autres
La voie rectale peut être utilisée en thérapeutique et
lors d'intoxications chroniques.
6. CINETIQUE
6.1 Absorption
Par voie orale, la résorption du dextropropoxyphène est
rapide et complète. Il subit une transformation au niveau
hépatique et accessoirement intestinal. Effet de premier
passage hépatique important.
Le pic plasmatique est atteint 1 à 2 heures après
l'absorption. Seulement 30 à 70% de la dose ingérée passent
dans le sang sous forme inchangée (Verebely & Inturissi,
1974; Gram, 1979; Lawson & Northridge, 1987; Ellenhorn &
Barceloux, 1988; Goodman & Gilman, 1990; Reynolds, 1989).
6.2 Distribution
Le dextropropoxyphène diffuse dans tous les tissus: il
est distribué rapidement dans les poumons, le foie, le
cerveau et les reins. Il passe la barrière placentaire. On le
retrouve dans le lait maternel.
Il est très soluble dans les lipides et a un tropisme pour
les tissus graisseux. Lors des décès par dextropropoxyphène,
les concentrations sont de 10 à 40 fois plus élevées dans le
foie et les poumons que dans le sang.
Le volume de distribution est de 16 l/kg. La fixation
protéique est d'environ 80%.
(Sturner & Garriott, 1973; Gustafson & Gustafson., 1976; Mac
Bay, 1976; Quillian & Dunn, 1976; Carson & Carson, 1977;
Clarke, 1986; Dreisbach, 1987; Lawson & Northridge, 1987).
Concentration thérapeutique 50 mg/mL ou plus. Pic plasmatique
après une dose de 65 mg: 50-120 mg/mL (AHFS, 1992). Cycle
enterohépatique probable pour norpropoxyphène et
propoxyphène: l'administration de doses répétées de charbon
accélère l'élimination chez le volontaire sain (Harkkainen,
1985).
6.3 Demi-vie
Pour le dextropropoxyphène la demi-vie est de 8 à 24
heures, avec une moyenne de 15 heures.
Pour le norpropoxyphène la demi-vie est de 24 à 34 heures,
avec une moyenne de 27 heures (Dreisbach, 1987; Lawson &
Northridge, 1987; Ellenhorn & Barceloux, 1988; Baselt, 1989;
Goodman & Gilman, 1990; Magistretti, 1989; Reynolds, 1989).
Lors de l'intoxication aiguë, il y a accumulation du produit
et la demi-vie est prolongée, par inhibition du métabolisme
d'oxydation (Gram, 1979; Lawson & Northridge, 1987).
6.4 Métabolisme
Il est métabolisé dans le foie, par une réaction
oxydative, en dérivés N-déméthylés dont le principal est le
norpropoxyphène. Il y a deux autres voies de métabolisme:
hydroxylation et hydrolyse suivies éventuellement par une
glycuro-conjugaison, qui aboutissent à la formation de
métabolites hydrosolubles.
Après administration répétée, les taux plasmatiques du
norpropoxyphène augmentent et il est éliminé plus lentement:
son accumulation est responsable des effets toxiques
observés. Le pic plasmatique du norpropoxyphène est obtenu
trente minutes après celui du propoxyphène et est deux fois
et demi plus élevé. Si les taux sont similaires, il s'agit
probablement d'une intoxication aiguë.
(Lee et al., 1959; McMahon et al., 1973; Verebely &
Inturissi, 1974; Gram, 1979; Ellenhorn & Barceloux, 1988;
Giroud, 1988; Baselt, 1989; Hartman et al., 1988; Reynolds,
1989; Goodman & Gilman, 1990).
6.5 Elimination
Elle se fait par voie urinaire, surtout, sous forme
métabolisée; moins de 10% est retrouvé inchangé dans les
urines.
En 24 heures, environ 35% de la dose est éliminé dans les
urines dont 13% de norpropoxyphène et 5% sous forme
inchangée. Au total 60 à 70% de la dose est excrété en 5
jours, et environ 18% est éliminé dans les selles pendant la
même période.
La clairance plasmatique est de 15 mL/mn/kg.
La prise répétée et prolongée de dextropropoxyphène entraîne
une diminution d'environ 50% de la clairance totale
d'élimination de la molécule et de son métabolite (Clarke,
1986; Ellenhorn & Barceloux, 1988; Giroud, 1988).
7. PHARMACOLOGIE ET TOXICOLOGIE
7.1 Mode d'action
7.1.1 Toxicodynamique
Le dextropropoxyphène occupe les sites d'action
des récepteurs µ opioides avec une fixation moins
sélective que la morphine. Il produit ainsi une action
analgésique et des effets sur le système nerveux
central semblables aux opiacés (Ellenhorn & Barceloux,
1988; Goodman & Gilman, 1990).
Par voie rectale, le dextropropoxyphène aurait un rôle
direct dans le mécanisme de toxicité locale:
irritation par modification de l'élastine qui conduit
à l'apparition de vastes ulcérations à évolution
scléreuse.
Un éventuel mécanisme allergique dont témoigne
l'hyperéosinophilie sanguine et tissulaire pourrait
également être en cause (Laplanche et al., 1984;
Vincens et al., 1982).
Dans de rares cas:
- des hépatites par association du dextropropoxyphène
avec le paracétamol: un mécanisme allergique semble
être en cause.
(Bessard et al., 1978; Giroud, 1988).
- des hypoglycémies (association dextropropoxyphène et
paracétamol): il s'agirait d'un blocage de la
glycogénolyse hépatique, sans hyperinsulinisme. Ces
cas ont été décrits chez des sujets insuffisants
rénaux, ou traités par hypoglycémiants, ou à la suite
d'un jeûne (Leuzinger et al., 1978; Blaison et al.,
1991; Blaison et al., 1992).
A doses massives, le dextropropoxyphène et le
norpropoxyphène ont la même action cardiotoxique. Leur
activité stabilisatrice de membrane est responsable de
l'effet dépresseur sur le coeur: ils ralentissent le
rythme et la conduction cardiaque et raccourcissent
les durées du potentiel d'action et de la période
réfractaire (Schou et al., 1978; Giroud, 1988;
Reynolds, 1989).
En traitement prolongé, le dextropropoxyphène entraîne
une pharmaco-dépendance similaire aux autres opiacés:
accoutumance, dépendances physique et psychique,
symptômes de sevrage (Barclay, 1979; Laplanche et al.,
1984; Marteau et al., 1990; Tennant, 1973a).
En cas de toxicomanie et d'injection du produit par
voie intraveineuse, le dextropropoxyphène a un effet
irritant local sur les vaisseaux et les tissus
(Tennant, 1973a).
Lors d'une intoxication aiguë, Mac Carthy & Keeman
(1964) ont décrit également un syndrome similaire à un
diabète insipide avec hypernatrémie, dont le mécanisme
n'est pas connu: inhibition de l'action de l'hormone
antidiurétique (ADH) dans les tubules rénaux ou
diminution de sa synthèse (Bower et al., 1965).
7.1.2 Pharmacodynamique
- 100 mg de d-napsylate seraient équivalent à
65 mg de d-chlorhydrate (Reynolds, 1989).
- A doses thérapeutiques
L'action du dextropropoxyphène serait de 5 à 10 fois
plus faible que celle de la morphine, un peu plus
faible que la codéine.
90 à 120 mg de dextropropoxyphène per os ont le même
effet analgésique que 60 mg de codéine ou 600 mg
d'aspirine, l'incidence de ses effets secondaires
hormis les vomissements et la somnolence étant très
réduite (Giroud, 1988; Goodman & Gilman, 1990).
- Dans le cas des toxicomanies
1200 mg de dextropropoxyphène correspondent à 20-25 mg
de morphine.
Pour 50 à 300 mg de dextropropoxyphène il existe peu
d'effets de dépendance.
Pour 355 à 650 mg de dextropropoxyphène per os ou 260
mg en intraveineux, les effets subjectifs sont ceux
obtenus par la cocaïne ou l'héroïne (Miller et al.,
1970; Tennant, 1973b; Ellenhorn & Barceloux, 1988).
- Utilisé au cours du sevrage de la morphine, 800 mg/j
de dextropropoxyphène supprime partiellement les
symptômes du sevrage. Son association avec la codéine
entraîne une meilleure efficacité et une diminution de
l'intensité des symptômes.
7.2 Toxicité
7.2.1 Chez l'homme
7.2.1.1 Adultes
Les doses toxiques sont variables
selon les sujets: les toxicomanes peuvent
ingérer des doses dix fois plus importantes
que les sujets non toxicomanes avant de
présenter des symptômes (MacBay, 1976;
Clarke, 1988).
Les doses toxiques suivantes, par voie orale,
concernent les sujets non toxicomanes:
- A partir de 100 mg: nausées, vomissements,
vertiges, hallucinations, délire, troubles de
l'élocution.
- A partir de 500 mg: dose toxique pouvant
provoquer euphorie, convulsions et parfois
coma.
(Clarke, 1986; Bismuth, 1987; Ellenhorn &
Barceloux, 1988).
- A partir de 750 mg pour le chlorhydrate et
de 1150 mg pour le napsylate: dose létale,
s'il est associé à de l'alcool ou à un autre
dépresseur du système nerveux central.
- Pour des doses de 900 à 1300 mg: risque de
décès par arrêt cardio-respiratoire
(Ellenhorn & Barceloux, 1988).
- Par voie intraveineuse, les symptômes
d'intoxication aiguë sont décrits à partir de
390 mg.
7.2.1.2 Enfants
Dose toxique: 5 mg/kg (Bismuth, 1987).
7.2.2 Chez l'animal
Chlorhydrate de dextropropoxyphène:
Voie Souris Rat
DL 50 IV 28 mg/kg 15 mg/kg
DL 50 Ip 111 mg/kg 58 mg/kg
DL 50 SC 211 mg/kg 134 mg/kg
DL 50 per os 282 mg/kg 230 mg/kg
(Windholz, 1983).
Pour le napsylate de dextropropoxyphène, la DL 50 chez
le rat par voie orale est de 990 mg/kg. (Windholz,
1983).
En cas d'intoxication aiguë, la dépression
respiratoire est la cause de la mort chez les animaux
de laboratoire. Chez le rat, on retrouve la même
concentration de dextropropoxyphène dans le cerveau et
dans le plasma. La concentration dans le cerveau est
corrélée à l'intensité de la réponse et à la durée
d'action de la drogue (Gustafson & Gustafson, 1976).
Krantz et al. (1985) décrivent les effets inotrope
négatif et chronotrope positif, de vasodilatation
coronaire et périphérique chez des cochons, endormis
avec du pentobarbital et chez lesquels on a injecté du
dextropropoxyphène par voie intraveineuse.
7.2.3 In vitro
Bower et al. (1965) étudient le mécanisme de la
polyurie induite par le dextropropoxyphène.
7.3 Carcinogénicité
Pas de données disponibles.
7.4 Tératogénicité
Pas de tératogénicité chez l'animal.
Un seul cas de malformations décrit dans l'espèce humaine
mais la patiente avait pris également de la
diphénylhydantoïne pendant sa grossesse.
(Barrow & Souder, 1971; Saulnier & Maurain, 1987; Shepard,
1986).
7.5 Mutagénicité
Pas de données disponibles.
7.6 Interactions
Le dextropropoxyphène interagit avec un très grand
nombre de produits; il inhibe le métabolisme hépatique de
certains médicaments.
- Il augmente les effets de l'amantadine, de
l'aminogluthétimide, des antidépresseurs tricycliques et
apparentés, des antihypertenseurs vasodilatateurs, des
benzodiazépines, du bépridil, des béta-bloquants par voies
intraveineuse et orale, de la bromocriptine et apparentés, de
la carbamazépine, de la ciclétanine, du diazoxyde, du
diltiazem, des diurétiques et apparentés, de l'hydralazine,
des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique, des inhibiteurs de
l'enzyme de conversion, de la lévodopa, de la lidocaïne et
apparentés, de la méthyldopa, du minoxidil par voie orale, de
la nifédipine et apparentés, du nitroprussiate, de la
perhexiline, de la phénytoïne, de la procaïnamide ou dérivés,
de la quinidine et dérivés, du vérapamil, de la
warfarine.
(Ellenhorn & Barceloux, 1988; Garlot et al., 1991; Reynolds,
1988).
Les effets toxiques du dextropropoxyphène sont augmentés
(détresse respiratoire) s'il y a ingestion associée d'alcool
ou d'agents sédatifs comme les barbituriques, les
antihistaminiques ou les benzodiazépines (Auzépy, 1990;
Ellenhorn & Barceloux, 1988; Goodman, 1990; Garlot et al.,
1991). En effet l'éthanol entraîne une diminution de la
biotransformation du dextropropoxyphène lors du premier
passage hépatique, et en cas de cirrhose hépatique, les taux
plasmatiques sont plus élevés (Young, 1983; Lawson &
Northridge, 1987; Reynolds, 1989).
- En association avec le disulfiram il a été décrit des
hallucinations. (Ellenhorn & Barceloux, 1988).
- Il agit en synergie avec les analgésiques antipyrétiques,
notamment avec le paracétamol et cette association a été à
l'origine de quelques cas d'hypoglycémie (Leuzinger et al.,
1978; Giroud, 1988; Blaison et al., 1992).
- Il faut surveiller son association avec la nicotine et
l'oxaflozane qui augmentent ses effets. (Garlot et al.,
1991).
7.7 Principaux effets secondaires
En utilisation conforme à la prescription, le
dextropropoxyphène entraîne des effets secondaires modérés
identiques à ceux de la codéine, en particulier
gastro-intestinaux: nausées, anorexie, constipation, douleurs
abdominales, vomissements (Barclay, 1979).
Il a été également décrit: une asthénie, des vertiges, des
troubles neuropsychiques, une insomnie, une somnolence, des
rashs divers, des céphalées, une euphorie, des troubles de la
vision, des vertiges, une désorientation et une anxiété.
(Miller et al., 1970; Barclay, 1979; Imbs & Welsch, 1982a;
Dreisbach, 1987; Giroud, 1988; Reynolds, 1989; Goodman &
Gilman, 1990).
Plus rarement:
- Le dextropropoxyphène potentialiserait une insuffisance
rénale par son action anti-diurétique (Giroud, 1988).
- Il a été décrit, depuis 1971, des cas d'hépatites
cholestatiques ou mixtes et une insuffisance hépatique (Lee &
Rees, 1977; Reynolds, 1989).
- Leuzinger et al. (1978) et Laurent et al. (1991) rapportent
deux cas d'hypoglycémie induite par un traitement associant
dextropropoxyphène et paracétamol.
- Des cas de surdité ont été rapportés avec le
dextropropoxyphène lors d'un surdosage thérapeutique (Harell
et al., 1978; Ramsay, 1991)
- Le dextropropoxyphène peut également entraîner des
hémolyses lors de surdosage ou chez des sujets susceptibles
de faire des hémolyses. (Fulton & Mc Gonigal, 1989).
- A doses importantes, il y a disparition des effets
psychodysleptiques (Imbs & Welsch, 1982b) et l'usage prolongé
du produit entraîne une pharmacodépendance.
- Lors d'utilisation prolongée de suppositoires, le
dextropropoxyphène peut également provoquer des lésions
rectales non spécifiques (Rotenberg et al., 1988).
8. ANALYSES TOXICOLOGIQUES ET EXAMENS BIOCHIMIQUES
8.1 Echantillonnage
8.1.1 Prélèvement de spécimens et d'échantillons
8.1.1.1 Analyses toxicologiques
Le dextropropoxyphène est dosable
dans le sang, les urines, le liquide
gastrique et dans certains tissus après
extraction.
8.1.1.2 Analyses biomedicales
En fonction des données cliniques.
8.1.1.3 Analyse des gaz du sang artériel
En fonction des données cliniques.
8.1.1.4 Analyses hématologiques
En fonction des données cliniques.
8.1.1.5 Autres analyses (non spécifiées)
8.1.2 Stockage des spécimens et échantillons de laboratoire
8.1.2.1 Analyses toxicologiques
48 heures à + 4°C et au delà congélation.
8.1.2.2 Analyses biomedicales
8.1.2.3 Analyse des gaz du sang artériel
8.1.2.4 Analyses hématologiques
8.1.2.5 Autres analyses (non spécifiées)
8.1.3 Transport des spécimens et échantillons de laboratoire
8.1.3.1 Analyses toxicologiques
8.1.3.2 Analyses biomédicales
8.1.3.3 Analyse des gaz du sang artériel
8.1.3.4 Analyses hématologiques
8.1.3.5 Autres analyses (non spécifiées)
8.2 Analyses toxicologiques et interprétation
8.2.1 Tests sur le(s) élément(s) toxiques des échantillons
8.2.1.1 Test(s) qualitatif(s) simple(s)
1) Test d'identification de la
substance. A 1 mL de solution aqueuse à 1% de
produit, on ajoute 5 mL d'eau, 1 mL d'acide
nitrique pur 36° Bé, dilué au demi et 1 mL de
nitrate d'argent 0,1 N. On observe un
précipité blanc caillebotté (Houdé
Laboratoire, 1987).
2) Tests colorimétriques:
Test de Liebermann.
Réactif: ajouter 5 g de nitrate de sodium à
50 mL d'acide sulfurique en remuant et en
refroidissant pour absorber les fumées
brunes.
Méthode: ajouter 2 à 3 gouttes de réactif à
l'échantillon sur une plaque blanche. Il peut
être nécessaire de mettre le test dans un
tube et de le chauffer au bain marie à
100°C.
Résultat: une couleur brune est obtenue avec
le dextropropoxyphène.
Test de Mandelin.
Réactif: dissoudre 0,5 g de vanadate
d'ammonium dans 1,5 mL d'eau et diluer à 100
mL avec de l'acide sulfurique, filtrer la
solution à travers de la laine de verre.
Méthode: ajouter une goutte de réactif à
l'échantillon, sur une plaque blanche.
Résultat: le dextropropoxyphène donne une
couleur gris-brun.
Test de Marquis.
Réactif: mélanger un volume de solution de
formaldéhyde avec neuf volumes d'acide
sulfurique.
Méthode: ajouter une goutte de réactif à
l'échantillon, sur une plaque blanche.
Résultat: Le dextropropoxyphène donne une
couleur noir-violet virant au vert (Clarke,
1986).
3) Spectre ultra violet.
Caractéristiques: en solution acide aqueuse,
pics à 252 nm, 257 nm, 263 nm (Clarke, 1986).
4) Spectre infra-rouge.
Valeurs des principaux pics: 1730, 1175, 725,
704, 776, 1026 Nujol mull (Clarke, 1986).
8.2.1.2 Test(s) qualitatif(s) de confirmation
1) Chromatographie en couche mince:
CCM
Elle permet la détection du propoxyphène et
du norpropoxyphène sur un produit pur.
2) Chromatographie liquide à haute
performance: HPLC
Méthode sensible et spécifique utilisée pour
contrôler le contenu de comprimés et de
gélules ou au cours des étapes de la synthèse
du dextropropoxyphène.
8.2.1.3 Méthode(s) quantitative(s) simple(s)
Le laboratoire Houdé propose une
réaction colorée en milieu chloroformique en
présence d'un tampon phosphate et d'acide
picrique. Une évaluation quantitative est
possible après réalisation d'une courbe
d'étalonnage (Houdé Laboratoire, 1987).
8.2.1.4 Méthode(s) quantitative(s) de confirmation
8.2.2 Test(s) sur les spécimens biologiques
8.2.2.1 Test(s) qualitatif(s) simple(s)
1) Chromatographie en couche mince:
CCM
Cette méthode peut servir pour la détection
en routine du dextropropoxyphène et de son
métabolite, le norpropoxyphène, après
extraction en milieu alcalin (Clarke,
1986).
Cette technique donne des résultats
semi-quantitatifs (Christensen, 1977).
2°) Spectrométrie de masse
Les principaux pics en m/z sont:
- pour le dextropropoxyphène: 58, 117, 208,
115, 193, 91, 179, 130. (pas de pic autour de
210),
- pour le norpropoxyphène: 44, 208, 117, 58,
193, 130, 57, 29 (Clarke, 1986).
8.2.2.2 Test(s) qualitatif(s) de confirmation
Par Immuno Enzymologie: Méthode Syva.
Appareil: Emit DAU (Drug Abuse Urine). Cet
appareil détecte 0,3 µg/mL de propoxyphène
dans les urines et 10 µg/mL de
norpropoxyphène dans les urines.
8.2.2.3 Méthode(s) quantitative(s) simple(s)
1) Spectrophotométrie d'absorption
en ultra-violet.
Cette technique permet de doser le
dextropropoxyphène dans les tissus et autres
milieux biologiques (MacBay, 1976).
Après une double extraction à l'éther en
milieu alcalin, on effectue une seconde
extraction avec de l'acide chlorhydrique à
0,05N. La mesure est faite par spectre UV
(Thompson et al., 1970).
Seule la méthadone peut interférer dans cette
méthode: dans le cas d'un mélange de ces deux
produits, il est nécessaire de les séparer,
pour une mesure quantitative précise.
2) Spectrofluorométrie.
Le dextropropoxyphène peut être dosé dans le
sang, les urines, le liquide gastrique et les
tissus, par formation d'un dérivé
fluorescent. Ce dérivé est formé à partir du
dextropropoxyphène et du
4-chloro-7-nitrobenzo-2,1,3-oxadiazole.
Limite de détection: 10 ng/mL. La sensibilité
de cette technique peut permettre de détecter
des taux sériques dans les marges
thérapeutiques.
(Valentour, 1974; Clarke, 1986).
Cette méthode manque de spécificité mais
reste sensible pour des recherches
qualitatives: un résultat négatif exclue la
prise de dextropropoxyphène.
8.2.2.4 Méthode(s) quantitative(s) de confirmation
Chromatographie en phase gazeuse:
CPG. Elle permet le dosage du propoxyphène et
du norpropoxyphène dans le sang, les urines
et le liquide gastrique. De nombreuses
techniques sont proposées mais toutes
dérivent de celle proposée par Verebely &
Inturissi K (1974).
Limites de détection:
- pour le dextropropoxyphène: 50 ng/mL,
- pour le norpropoxyphène: 100 ng/mL.
(Clarke EGC, 1986 - Frings & Foster, 1970 -
Schou et al., 1978).
Il est également possible de faire des
dosages sur des échantillons de tissu après
extraction.
(Baselt et al. , 1975 - Christensen H, 1977).
8.2.2.5 Autre(s) méthode(s) spécifique(s)
La chromatographie liquide haute
performance: HPLC
Le dextropropoxyphène et le norpropoxyphène
peuvent être détectés dans le plasma et dans
le lait maternel. Sensibilité: 20 ng/mL.
8.2.3 Interprétation des analyses toxicologiques
Taux sanguins: des taux très variables sont
rapportés dans la littérature.
- Taux thérapeutiques:
de 0,05 mg à l-0,75 mg/l (Clarke EGC, 1986 - Verebely
& Inturissi K, 1973 - Verebely & Inturissi K, 1974).
Inférieure à 0,2 mg/l (Hartman et al. , 1988).
- Taux toxiques:
Supérieur à 1 mg/l (Clarke EGC, 1986 - Baselt et al. ,
1989).
- Taux létaux:
Supérieur à 2 mg/l (Clarke EGC, 1986 - Baselt RC,
1989).
de 1 à 10 mg/l (Hartman et al. , 1988).
8.3 Examens biomédicaux et interprétation
8.3.1 Analyse biochimique
8.3.1.1 Sang, plasma ou sérum
En fonction des données cliniques.
8.3.1.2 Urine
En fonction des données cliniques.
8.3.1.3 Autres liquides
En fonction des données cliniques.
8.3.2 Analyse des gaz du sang artériel
En fonction des données cliniques.
8.3.3 Analyses hématologiques
En fonction des données cliniques.
8.3.4 Interprétation des examens biochimiques
En fonction des données cliniques.
8.4 Autres examens biochimiques (diagnostiques) et interprétation
8.5 Interprétation globale de l'ensemble des analyses et examens
8.6 References
9. EFFETS CLINIQUES
9.1 Intoxication aiguë
9.1.1 Par ingestion
La triade classique: myosis, troubles de
conscience et dépression respiratoire doit évoquer une
intoxication de type morphinique, et entre autres le
dextropropoxyphène.
Les symptômes associent:
- des troubles digestifs: nausées, vomissements,
douleurs abdominales,
- des troubles respiratoires: dyspnée avec cyanose,
respiration de Cheynes-Stockes, oedème aigu
pulmonaire, dépression respiratoire et arrêt
respiratoire,
- des troubles neurologiques: troubles de conscience
allant de la somnolence jusqu'au coma, convulsions,
délire, hallucinations, confusion état de mal
épileptique pouvant survenir 15 minutes après
l'intoxication,
- des troubles cardiaques: tachycardie, hypo ou
hypertension, troubles du rythme, arrêt cardiaque
précoce par insuffisance cardiaque aiguë, choc à
pression veineuse centrale élevée, collapsus
(Tennant, 1973a; Young, 1983; Carson & Carson, 1977;
Bismuth, 1987; Dreisbach, 1987; Houdé Laboratoire,
1987; Lawson & Northridge, 1987; Durrieu et al., 1989;
Goodman, 1990).
Lors d'intoxication aiguë, la cinétique d'élimination
est dose dépendante: il y a accumulation du produit et
la demi-vie est prolongée, par inhibition du
métabolisme d'oxydation (Gram, 1979; Lawson &
Northridge, 1987).
9.1.2 Par inhalation
Pas de données disponibles.
9.1.3 Par exposition cutanée
Pas de données disponibles.
9.1.4 Par contact oculaire
Pas de données disponibles.
9.1.5 Par voie parentérale
L'injection de comprimés dilués de
dextropropoxyphène par voies intraveineuse ou
sous-cutanée provoque des abcès stériles et des
thrombophlébites par effet irritant (Tennant, 1973a;
Laplanche et al., 1984).
Les effets systémiques sont les mêmes que ceux décrits
lors de l'intoxication aiguë par voie orale.
9.1.6 Autres
Pas de données disponibles.
9.2 Intoxication chronique
9.2.1 Par ingestion
Des doses supérieures à 800 mg/jour entraînent
des psychoses toxiques et des convulsions.
Selon Laplanche et al. (1984), la prise orale de
dextropropoxyphène retarderait la guérison des lésions
anorectales nécrosantes déclenchées par la prise de
suppositoires de dextropropoxyphène au long cours.
9.2.2 Par inhalation
Pas de données disponibles.
9.2.3 Exposition cutanée
Pas de données disponibles.
9.2.4 Contact oculaire
Pas de données disponibles.
9.2.5 Voie parentérale
L'injection intraveineuse ou sous-cutanée de
dextropropoxyphène entraîne localement de sévères
destructions au niveau des tissus et des veines:
nécroses au point d'injection, thrombophlébites,
abcès, cellulites et scléroses veineuses sévères.
(Tennant, 1973a; Hemet et al., 1986; Baselt, 1989;
Goodman, 1990; Reynolds, 1989).
L'intoxication chronique entraîne, hormis la
dépendance, des troubles du comportement avec rupture
familiale, comportement impulsif, syndrome dépressif
avec tentatives de suicide et détérioration psychique
et intellectuelle.
Des anémies hémolytiques brutales sont possibles, 15 à
45 minutes après l'injection de 180 mg par voie
intraveineuse (Fulton & Mc Gonigal, 1989).
9.2.6 Autre
Par voie rectale, le dextropropoxyphène est
responsable d'anorectites nécrosantes quand il est
utilisé par voie rectale, à des doses
supra-thérapeutiques et au long cours. Ce sont des
lésions ulcéro-nécrosantes et sténosantes pouvant se
compliquer de fistules (Karoutchi et al., 1982;
Blanchi et al., 1984).
Hemet et al. (1986) a observé que le délai
d'apparition des symptômes était de deux mois avec
quatre suppositoires par jour et pouvait aller jusqu'à
quinze ans pour un à six suppositoires par jour.
9.3 Evolution, pronostic, cause du décès
Aux USA et en Grande Bretagne, l'intoxication aiguë par
le dextropropoxyphène est l'une des causes les plus
fréquentes de décès par surdosage en médicament. Ces décès
peuvent survenir en moins d'une heure après la prise, surtout
si le dextropropoxyphène est associé à l'alcool, aux
benzodiazépines ou à des sédatifs.
L'absorption rapide, la concentration importante dans les
tissus, l'élimination lente du dextropropoxyphène et
l'efficacité relative du traitement font qu'on ne peut
préjuger de l'évolution dans les 24 premières heures. Même si
l'évolution paraît satisfaisante, il peut y avoir des
fluctuations dans l'état du malade et la détérioration peut
être rapide.
(Tennant, 1973a; Gustafson & Gustafson., 1976; Editorial
Lancet, 1977; Whittington, 1977; Imbs & Welsch, 1982b;
Durrieu et al., 1989; Lawson & Northridge, 1987; Reynolds,
1989).
Une anoxie cérébrale peut être responsable de décès tardifs
(Gustafson & Gustafson., 1976).
Lors d'intoxications à doses modérées, l'évolution est
bénigne.
Dans le cas des anorectites nécrosantes, la guérison peut
être obtenue en quelques semaines, sous réserve de l'arrêt de
la prise de dextropropoxyphène, mais il existe un risque de
séquelles fibreuses (Karoutchi et al., 1982; Vincens et al.,
1982; Marteau et al., 1990).
9.4 Description analytique des effets cliniques
9.4.1 Cardiovasculaires
En intoxication aiguë on peut observer:
- une tachycardie,
- une hypotension ou une hypertension avec ses
conséquences cérébrales,
- une arythmie cardiaque,
- un bloc auriculo-ventriculaire et une bradycardie,
- une insuffisance cardiaque aiguë et un collapsus
cardiovasculaire, un choc à pression veineuse centrale
élevée,
- un arrêt cardiaque précoce et soudain, 15 minutes
après l'ingestion de doses massives,
- à l'ECG: élargissement du QRS, bigéminisme
ventriculaire, fibrillation ventriculaire et
modifications non spécifiques de l'onde T et de
l'espace QT, blocs de branche.
(Robbins, 1955; Qureshi, 1964; Billig, 1968; Gary et
al., 1968; Bogartz & Miller, 1971; Tennant, 1973a;
Gustafson & Gustafson., 1976; Bismuth, 1987; Durrieu
et al., 1989; Lawson & Northridge, 1987; Reynolds,
1989; Goodman, 1990).
Les endocardites infectieuses sont secondaires aux
injections intraveineuses chez les toxicomanes
(Bogartz & Miller, 1971; Tennant, 1973a).
9.4.2 Respiratoires
En intoxication aiguë on peut observer:
- une dyspnée avec cyanose,
- une respiration de Cheynes-Stockes,
- une dépression respiratoire aiguë,
- un oedème aigu pulmonaire (notamment après des
convulsions),
- un arrêt respiratoire.
(Bogartz & Miller, 1971; Tennant, 1973a; Carson &
Carson, 1977; Bismuth, 1987; Dreisbach, 1987; Durrieu
et al., 1989; Lawson & Northridge, 1987; Reynolds,
1989; Goodman, 1990).
9.4.3 Neurologique
9.4.3.1 Système Nerveux Central
A dose thérapeutique, on observe:
une asthénie, une insomnie, une somnolence,
des céphalées, une euphorie, des troubles de
la vision, des vertiges, une désorientation
et une anxiété (Miller et al., 1970; Barclay,
1979; Imbs & Welsch, 1982a; Dreisbach, 1987;
Giroud, 1988; Reynolds, 1989; Goodman, 1990).
L'intoxication aiguë entraîne:
- un myosis,
- une vision trouble,
- des hallucinations, une désorientation, un
délire,
- des céphalées,
- une confusion, des réactions psychotiques,
- des troubles de l'équilibre,
- des convulsions, un état de mal épileptique
(10% des cas),
- un oedème cérébral et une anoxie.
(Mac Carthy, 1964; Miller et al., 1970;
Tennant, 1973b; Gustafson & Gustafson., 1976;
Bismuth, 1987; Lawson & Northridge, 1987;
Durrieu et al., 1989; Reynolds, 1989).
L'intoxication chronique entraîne des
troubles du comportement avec rupture
familiale, un comportement impulsif, des
passages à l'acte, un syndrome dépressif avec
tentatives de suicide, et une détérioration
psychique et intellectuelle.
9.4.3.2 Système Nerveux Périphérique
Pas de données disponibles.
9.4.3.3 Système Nerveux Autonome
Pas de données disponibles.
9.4.3.4 Muscles squelettiques et muscles lisses
Un cas de rhabdomyolyse avec
faiblesse musculaire et élévation des CPK
lors d'une prise chronique allant jusqu'à 2,6
g/jour a été rapporté (Dalakas,
1986).
9.4.4 Gastro-intestinaux
- A dose thérapeutique, le dextropropoxyphène
entraîne quelquefois des irritations
oeso-gastro-intestinales ou des hémorragies (Barclay,
1979; Finet et al., 1990).
Un cas de sténose duodénale lors d'une prise chronique
d'une association dextropropoxyphène-paracétamol a été
rapporté (Mouroux et al., 1991).
- Les intoxications aiguës par dextropropoxyphène
provoquent des nausées, des douleurs abdominales et
des vomissements précoces qui doivent faire redouter
une intoxication associée au paracétamol (Briggs et
al., 1977).
Les abus de suppositoires de dextropropoxyphène
entraînent des fistules, des sténoses digestives et
ulcérations nécrosantes avec une symptomatologie
associant constipation chronique, épreintes et
ténesmes, rectorragies.
(Hemet et al., 1986; Laplanche et al., 1984; Marteau
et al., 1990; Rotenberg et al., 1988; Suduca & Suduca,
1985).
9.4.5 Hépatiques
A doses thérapeutiques, de rares cas
d'hépatites, cholestatiques ou mixtes ont été décrits
(les mêmes symptômes peuvent être retrouvés lors de
l'utilisation de la codéine, par sensibilité croisée)
(Auzépy, 1990; Lawson & Northridge, 1987; Lee & Rees,
1977; Reynolds, 1989).
9.4.6 Urinaires
9.4.6.1 Rénal
Lors d'une intoxication aiguë, Mac
Carthy (1964) décrit un syndrome similaire à
un diabète insipide, avec hypernatrémie.
9.4.6.2 Autre
Pas de donnée disponible.
9.4.7 Système endocrinien et de la reproduction
Laurent et al. (1991) rapporte sept cas
d'hypoglycémie chez des personnes âgées ayant reçu des
doses de dextropropoxyphène excessives du fait d'une
fonction rénale diminuée. Blaison et al. (1992)
rapporte 1 cas d'hypoglycémie avec lipothymie chez un
homme de 24 ans.
9.4.8 Dermatologiques
Des éruptions cutanées ont été décrites à doses
thérapeutiques ou lors d'intoxications aiguës (Giroud,
1988; Lawson & Northridge, 1987; Lee & Rees, 1977;
Reynolds, 1989).
L'injection intraveineuse ou sous-cutanée de
dextropropoxyphène entraîne, localement, de sévères
destructions au niveau des tissus: nécroses au point
d'injection, des abcès, des cellulites et des
scléroses veineuses sévères (Tennant, 1973a; Goodman,
1990; Hemet et al., 1986; Reynolds, 1989).
9.4.9 Oeil, oreille, nez, gorge: effets locaux
Des cas de surdité ont été rapportés avec le
dextropropoxyphène lors d'un surdosage thérapeutique
(Harell et al., 1978; Ramsay, 1991).
9.4.10 Hématologiques
Il a été décrit des cas d'anémies
hémolytiques, lors d'intoxication par voie
intraveineuse ou en cas de sensibilité personnelle,
cédant sous corticoïdes (Fulton & Mc Gonigal, 1989;
Tennant, 1973b).
9.4.11 Immunologiques
Les toxicomanes sont sujets aux infections:
hépatites virales, infections pulmonaires,
bactériémies et septicémies, endocardites, cellulites,
abcès, avec lymphocytose et hypergammaglobulinémie
(Ellenhorn & Barceloux, 1988).
9.4.12 Métaboliques
9.4.12.1 Troubles acido-basiques
En fonction du contexte clinique.
9.4.12.2 Troubles hydroélectrolytiques
En fonction du contexte clinique.
9.4.12.3 Autres
Une diminution des
17-hydroxycorticoides et des 17 cétostéroides
urinaires a été rapportée chez des patients
prenant 65 mg de propoxyphène 3 fois par jour
(AHFS, 1992).
9.4.13 Réactions allergiques
Les réactions allergiques sont rares. Une
réaction anaphylactoïde a été décrite lors d'une
intoxication aiguë (Barclay, 1979; Bogartz & Miller,
1971).
9.4.14 Autres effets cliniques
Pas de données.
9.4.15 Risques particuliers: grossesse, allaitement,
déficits enzymatiques
Quillian & Dunn (1976) ont observé un syndrome
de sevrage dans les 24 premières heures d'un
nouveau-né dont la mère a pris régulièrement du
dextropropoxyphène à partir du quatrième mois de sa
grossesse. La symptomatologie du sevrage associe:
irritabilité, cris persistants, agitation, appétit
vorace, vomissements, diarrhées, congestion nasale,
tremblements, hyperréflexie, hypertonie et tachypnée
(Beattie et al., 1981).
Le dextropropoxyphène passe dans le lait maternel:
dans un cas décrit, le taux de dextropropoxyphène,
dans le lait, était égal à 50% du taux plasmatique
(Ellenhorn & Barceloux, 1988).
9.5 Autres
Le syndrome de sevrage associe irritabilité, anorexie,
agitation, anxiété, bâillements, éternuements, larmoiement,
coryza, asthénie, dépression, nausées, vomissements, douleurs
intestinales, diarrhées, élévation de la tension artérielle
et du pouls, frissons et sueurs.
9.6 Résumé
10. TRAITEMENT
10.1 Principes généraux
Conduite à tenir devant une intoxication aiguë:
- Assurer la liberté des voies aériennes supérieures
- Traitement de la dépression respiratoire:
Oxygénothérapie au masque ou après intubation.
Naloxone: c'est l'antidote de choix, antagoniste pur sans
effet pharmacologique propre; des doses élevées peuvent être
nécessaires.
- Lavage gastrique si ingestion et en l'absence de
contre-indications.
- Surveillance sur cardioscope et traitement des troubles du
rythme
- Remplissage si collapsus vasoplégique.
- Traitement du choc cardiogénique.
- Diazépam si convulsions.
- Intubation et assistance ventilatoire si détresse
respiratoire.
10.2 Traitement général, symptomatique et spécifique
Le diagnostic de l'intoxication aiguë au
dextropropoxyphène doit être précoce, devant les signes
habituels de l'intoxication morphinique:
- troubles de la conscience,
- dépression respiratoire,
- myosis,
associés à une atteinte cardiovasculaire:
- choc cardiogénique par effet stabilisant de membrane,
- troubles du rythme,
- collapsus cardiovasculaire avec atteinte centrale:
convulsions.
Le pronostic est lié à la dépression respiratoire précoce:
- Assurer la liberté des voies aériennes supérieures
- Oxygénothérapie au masque ou après intubation
- Antidote: la naloxone. C'est un antagoniste pur sans effets
pharmacologiques propres. La naloxone est l'antidote à
administrer rapidement et à posologie efficace pour éviter
les complications de cette intoxication.
- Surveillance sur cardioscope et traitement des troubles du
rythme
- Traitement des complications:
Remplissage si collapsus vasoplégique.
Dobutamine en cas de choc cardiogénique.
Diazépam si convulsions.
Intubation et assistance ventilatoire si détresse
respiratoire.
Traitement symptomatique.
- A noter
Contre-indication des analeptiques ou des stimulants du
système nerveux central qui peuvent entraîner des
convulsions.
La dialyse est peu efficace.
Dans le cas d'intoxication associée avec le paracétamol, le
traitement antidotique spécifique par la N-acétyl-cystéine
doit être administré sans attendre les résultats des taux de
paracétamolémie qui peuvent être modifiés par la présence de
dextropropoxyphène. (Strom, 1989)
Le traitement des anorectites consiste en la suppression
totale et définitive du médicament (quelle que soit sa
présentation) et un traitement symptomatique des
lésions.
10.3 Décontamination
La décontamination peut se faire avec les méthodes
habituelles:
- lavage gastrique en cas d'ingestion et en l'absence de
toute contre-indication
- le sirop d'ipéca n'est pas recommandé
- charbon activé: adulte: 30 à 100 g; enfant: 15 à 30 g;
nourrisson: 1 à 2 g/kg
10.4 Elimination
L'hémodialyse a été proposée: l'extraction du produit
paraît modérée (Durrieu et al., 1989; Young, 1983).
10.5 Traitement antidotique
10.5.1 Adultes
L'antidote est la naloxone. C'est un
antagoniste pur sans effets pharmacologiques propres.
Elle est à administrer rapidement et à posologie
efficace pour éviter les complications de cette
intoxication.
Caractéristiques: ampoule de 0,4 mg (400 µg) en IV,
IM, ou perfusion,
- action rapide: 30 secondes à 2 minutes,
- durée d'action 20 à 30 minutes,
- risque de syndrome de sevrage aigu, de
remorphinisation secondaire.
Indications: la naloxone est utilisée en l'absence de
moyens d'assistance respiratoire ou bien après échec
de ces moyens.
S'il n'y a pas de réveil ou si la réponse est
partielle, il faut évoquer une association avec
l'alcool, un sédatif ou la possibilité d'une anoxie
cérébrale: "un coma profond résistant à 2 mg de
naloxone n'est pas opiacé".
Posologie: Dans tous les cas, le produit doit être
dilué dans 10 mL et injecté mL par mL afin de lever la
dépression respiratoire sans provoquer le réveil
complet. Du fait de la courte durée d'action de la
naloxone, son utilisation impose une surveillance
médicale ultérieure.
- Dose adulte: 1 à 5 ampoules de 0,4 mL ou 400 µg en
IV, IM, perfusion peuvent être nécessaires jusqu'au
réveil, puis une dose par heure au pousse-seringue
électrique (dose = 2/3 de la dose initiale nécessaire
au réveil) pendant 10 à 12 heures.
Il est possible de donner 0,8 mg par voie
endotrachéale si l'abord veineux est irréalisable. La
voie sous-cutanée peut également être utilisée.
- Dose enfant: la dose initiale chez l'enfant est de
0,01 mg/kg par voie sous-cutanée et par voie
intraveineuse de 0,03 à 0,1 mg/kg.
Ses limites: elle n'est pas efficace sur les effets
cardiotoxiques du dextropropoxyphène, en particulier
sur l'arrêt cardio-circulatoire et les troubles de
conduction.
Elle est efficace sur l'hypotension et la dépression
respiratoire, les convulsions et le myosis (Tarala &
Forrest, 1973; Evans et al., 1974; Editorial Lancet,
1977; Wiseman et al., 1977; Imbs & Welsch, 1982b;
Frantz, 1985; Lawson & Northridge, 1987; Ellenhorn &
Barceloux, 1988; Durrieu et al., 1989).
10.5.2 Enfants
cf.10.5.2
10.6 Discussions des modalités thérapeutiques
L'hémodialyse s'avère peu efficace du fait de la grande
distribution tissulaire et de la liposolubilité du produit.
Autrefois, la nalorphine était utilisée pour le traitement
des intoxications aiguës mais le produit n'est pas dénué de
dangers (Editorial Lancet, 1977).
11. CAS DE LA LITTERATURE
11.1 Cas cliniques de la littérature
Lowenstein et al. (1993) rapportent le cas d'une
toxicomane, hospitalisée pour malaises à répétition avec
chutes; on retrouve alors la notion de la consommation de
1900 à 2600 mg de dextropropoxyphène par jour en 3 à 4
prises; les malaises survenaient 1 à 3 heures après les
prises médicamenteuses; la glycémie était alors à 2,7 mmol/l.
Les malaises disparurent à l'arrêt du dextropropoxyphène.
Une femme de 54 ans ingère 100 comprimés de propoxyphène soit
6500 mg. 30 mn après l'ingestion elle vomit abondamment et
présente une crise convulsive accompagnée d'un arrêt
respiratoire. Elle est intubée et ventilée et reçoit
naloxone, atropine, diazepam, adrénaline, dopamine; l'ECG
montre une arythmie à complexes larges avec un QRS à 160 ms;
elle reçoit alors 200 mEq de bicarbonate de sodium en bolus
IV qui provoque une réduction quasi immédiate du QRS. La
guérison des troubles de conduction sera obtenue après
perfusion continue de bicarbonate (Stork et al., 1995).
12. INFORMATION SUPPLEMENTAIRE
12.1 Mesures de prévention particulières
Exemples:
- Limitation de la quantité de dextropropoxyphène dans les
conditionnement des spécialités françaises.
- Restriction et contrôle de l'état (Australie).
Prévention primaire: elle se base sur 3 principes:
- la vente sur prescription médicale,
- la restriction de la prescription de dextropropoxyphène
avec un report sur les autres antalgiques, moins dangereux à
dose thérapeutique et en surdosage,
- la commercialisation du produit sous forme de blisters,
avec une formule de mise en garde sur les boîtes pour
informer le public.
12.2 Autres
Pas de données disponibles
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14. AUTEURS, LECTEURS, DATE, ADRESSES COMPLETES
Auteurs: A. Claustre et F. Serve
Toxicologie Clinique et Centre Anti-Poisons (Dr V.
Danel)
Service de Médecine Interne et Toxicologie (Pr J-L.
Debru)
B.P. 217
38043 Grenoble Cedex 9
France
Avril 1992
Lecteur: M. Mostin
Centre Anti-Poisons Belge
B.P. 15
1 rue Joseph-Stallaert
1060 Brussels
Belgique
Juin 1992
Groupe d'acceptation: A Borges, V Danel, Fahim, A van Heijst
(coordonateur), J Jouglard, Semer
Septembre 1992
Edition finale: MO Rambourg Schepens
Août 1998