Antimony and salts
ANTIMOINE, SELS PENTAVALENTS
International Programme on Chemical Safety
Poisons Information Monograph 678 (Group PIM)
Pharmaceutical
1. NOM
1.1 Nom
Antimoine, sels pentavalents
1.2 Classe
antimoniate de méglumine
stibogluconate de sodium
1.3 Synonymes
- Antimoniate de N-méthylglucamine;
meglumine antimonate;
antimony meglumine;
meglumine antimoniate; protostib;
RP-2168;
1-deoxy-1-methylamino-D-glucitol antimonate.
- Sodium stibogluconate;
sodium antimony gluconate;
antimony sodium gluconate;
stibogluconat-natrium
1.4 Numéros d'identification
1.4.1 Numéro CAS
Antimoniate de méglumine: 133-51-7
Stibogluconate de sodium: 16037-91-5
1.4.2 Autres numéros
Codes ATC:
Antimoniate de méglumine: P01CB01
Stibogluconate de sodium: P01CB02
Antiparasitaires, insecticides et répulsifs;
antiprotozoaires; agents actifs contre la leishmaniose
et la trypanosomiase; dérivés de l'antimoine
1.5 Principaux noms comerciaux
Glucantime; Glucantim; Pentostam
1.6 Principaux fabricants/distributeurs
Spécia; Rhone-Poulenc Rorer; Wellcome
2. RESUME
2.1 Principaux risques et organes cibles
Les risques majeurs sont représentés par:
- les troubles de la coagulation
- une cytolyse hépatique
- des troubles cardiaques
- une insuffisance rénale aigue
2.2 Résumé des effets cliniques
Les symptomes retrouvés sont variables: ceux qui peuvent
apparaitre en début de traitement par sels pentavalents
d'antimoine (fièvre, rash cutané, toux quinteuse,
vomissements) et ceux qui peuvent apparaitre à la fin du
traitement (ictère, insuffisance rénale aigue, troubles
cardiques).
2.3 Diagnostic
L'apparition de céphalées, d'une dyspnée, d'une
hyperthermie, de vomissements, de douleurs abdominales dans
le contexte d'un traitement par sels pentavalents d'antimoine
doit faire évoquer un surdosage ou une réaction toxique à ces
médicaments.
2.4 Premiers gestes et principes de traitement
Arrêt du médicament si apparition des signes de
stibio-intolérance.
Traitement symptomatique des différentes perturbations
cliniques.
Traitement antidotique: deux chélateurs sont proposés:
- le BAL par voie parentérale à la dose de 3 mg/kg/6 heures
le premier jour, 2 mg/kg/j/6 heures le deuxième jour et
2mg/kg/j/12H le 3ème jour.
- le DMSA à la dose de 20 à 40 mg/kg/j en trois prises per os
pedant 7 jours.
3. PROPRIETES PHYSICO CHIMIQUES
3.1 Origine de la substance
L'antimoniate de méglumine et le stibogluconate de
sodium sont obtenus par synthèse.
3.2 Structure chimique
L'antimoniate de méglumine et le stibogluconate de
sodium ont une structure chimique voisine.
Formule brute:
Antimoniate de méglumine: C7H18NO8Sb
Stibogluconate de sodium: C6H9Na2O9Sb
Poids moléculaire
Antimoniate de méglumine: 366
3.3 Propriétés physiques
3.3.1 Couleur
Antimoniate de méglumine: blanche
Stibogluconate de sodium: blanche
3.3.2 Forme
Cristaux
3.3.3 Description
Antimoniate de méglumine: odeur faible,
facilement soluble dans l'eau.Le pH de la solution
obtenue est compris entre 6 et 7.
Il est insoluble dans l'alcool; l'éther et le
chloroforme.
Stibogluconate de sodium: très soluble dans l'eau;
insoluble dans l'alcool et l'éther. Le pH de la
solution est compris entre 5 et 5,6.
3.4 Autres caractéristiques
3.4.1 Durée de conservation de la substance
Pas de données
3.4.2 Conditions de stockage
Le stibogluconate de sodium doit être conservé
à 25°C et doit être protégé de la lumière.
4. UTILISATIONS
4.1 Indications
4.1.1 Indications
4.1.2 Description
Le stibogluconate de sodium et l'antimoniate de
glucamine sont des anthelminthiques, utilisés pour le
traitement de la Leishmaniose viscérale (ou Kala-Azar)
et de la Leishmaniose cutanée.
L'antimoniate de glucamine s'utilise selon des schémas
variables d'un pays à l'autre, à des doses plus ou
moins fortes, mais toujours en cures, espacées de
période de repos destinées à assurer l'élimination de
l'antimoine.
4.2 Posologies
4.2.1 Adultes
Les doses les plus couramment administrées dans
le bassin méditerranéen sont celles préconisées par
Giroud et coll. (1978) de 0,20 mL (17 mg d'antimoine)
par kilo et par jour. La cure débute à doses
progressives (1/4 de la dose le 1er jour, 1/3 de la
dose le 2ème jour et 1/2 de la dose au 3ème jour) et
se poursuit à dose complète durant 15 jours.
L'injection peut se faire par voie intraveineuse lente
mais elle est le plus couramment pratiquée par voie
intra musculaire profonde. Cette première cure est
suivie, après une période de repos de deux semaines,
par une deuxième cure aux mêmes doses.
Un comité d'experts réuni par l'OMS (Ranque &
Quirlici, 1986) préconise l'emploi des antimoniés à
des doses moins importantes (10 mg d'antimoine par
kilo et par jour avec un maximum de 850 mg
d'antimoine, soit 10 mL d'antimoniate de méglumine par
jour ou 0,1 mL par kilo et par jour de stibogluconate
de sodium), mais durant un temps plus long (durée
minimale de la cure 20 jours). Le stibogluconate de
sodium est utilisé dans la leishmaniose cutanée sous
forme d'infiltrations locales périlésionnelles à la
dose de 100 à 300 mg tous les deux jours.
L'antimoniate de méglumine est employé à la dose de 5
à 10 mL deux fois par semaine.
4.2.2 Enfants
La cure débute à doses progressives, à la
posologie de 0,20 mL/kg/jour pendant 15 jours par voie
intramusculaire. Cette première cure est suivie par
une deuxième cure aux mêmes doses après une période de
repos de deux semaines.
4.3 Contre indications
Les sels pentavalents d'antimoine ne doivent pas être
administrés chez les sujets ayant une insuffisance rénale,
cardiaque ou hépatique, et ceux présentant un syndrome
hémorragique.
5. VOIES D'EXPOSITION
5.1 Orale
Les composés antimoniés sont très lentement absorbés par
le tractus gastro intestinal. De plus, ils irritent la
muqueuse digestive; ils ne sont donc utilisés que par la voie
parentérale.
5.2 Inhalation
Pas de données disponibles.
5.3 Cutanée
Pas de données
5.4 Oculaire
Pas de données disponibles.
5.5 Voie parentérale
Le stibogluconate de sodium et l'antimoniate de
glucamine sont employés par voie parentérale (intra veineuse
ou intra musculaire), à la dose de 10 mg d'antimoine kg/j
avec un maximum de 850 mg d'antimoine.
5.6 Autres
Des infiltrations locales périlésionnelles à la dose de
100 à 300 mg de stibogluconate de sodium tous les deux jours
ou 5 à 10 mL d'antimoniate de méglumine deux fois par semaine
peuvent être administrées dans les cas de leishmaniose
cutanée.
6. CINETIQUE
6.1 Absorption
Pas de données disponibles.
6.2 Distribution
L'antimoniate de glucamine n'a pas d'affinité pour les
érythrocytes d'où la forte concentration du médicament dans
le plasma et une excrétion plus rapide par le rein. D'après
Tsentis (1985), il est admis que l'élimination des sels
pentavalents d'antimoine, rapide chez l'homme sain (92 % du
produit retrouvé dans les urines 24 heures après
l'injection), est nettement plus lente chez le malade, chez
qui elle ne débute que 6 heures après l'administration et ne
se termine qu'au bout de 48 heures. Cette accumulation dans
l'organisme pouvait être tenue pour responsable des
intoxications. D'autres travaux contribuent cependant à
remettre ces données en question: d'après Rees & Kager
(1980), il semble que chez le sujet atteint de leishmaniose
viscérale, le pic sérique soit atteint 1 à 2 heures après
l'injection de 10 mg/kg de sels pentavalents d'antimoine et
que l'élimination rénale du produit soit très rapide puisque
80 à 97 % sont éliminés en 6 à 8 heures, la clairance sérique
étant voisine de celle de l'inuline.
Les composés antimoniés pentavalents se retrouvent en grande
quantité dans le foie ainsi que dans la rate
(expérimentalement chez le hamster). Il a été suggéré que
cette forte concentration d'antimoine dans la rate était
essentielle pour le succès du traitement de la leishmaniose
expérimentale.
6.3 Demi vie
Pas de données disponibles.
6.4 Métabolisme
Etant donné que les antimoniés pentavalents n'ont pas
d'action parasiticide directe sur les leishmanies, certains
auteurs pensent que la différence d'activité in vitro et in
vivo de ces produits est due à une réduction en forme
trivalente.
Après une seule injection, la presque totalité du produit est
éliminée dans les 1ères 24h et l'on ne trouve plus trace
d'antimoine dans les urines après 48h.
Au cours du traitement avec des doses répétées, la
concentration plasmatique et l'excrétion urinaire augmentent
mais la balance antimoniée reste positive chez le patient.
6.5 Elimination
D'après Tsentis (1985), il est admis que l'élimination
des sels pentavalents d'antimoine, rapide chez l'homme sain
(92 % du produit retrouvé dans les urines 24 heures après
l'injection), est nettement plus lente chez le malade, chez
qui elle ne débute que 6 heures après l'administration et ne
se termine qu'au bout de 48 heures. Cette accumulation dans
l'organisme pouvait être tenue pour responsable des
intoxications. D'autres travaux contribuent cependant à
remettre ces données en question: d'après Rees & Kager
(1980), il semble que chez le sujet atteint de leishmaniose
viscérale, le pic sérique soit atteint 1 à 2 heures après
l'injection de 10 mg/kg de sels pentavalents d'antimoine et
que l'élimination rénale du produit soit très rapide puisque
80 à 97 % sont éliminés en 6 à 8 heures, la clairance sérique
étant voisine de celle de l'inuline.
7. PHARMACOLOGIE ET TOXICOLOGIE
7.1 Mode d'action
7.1.1 Toxicodynamique
Pas de données
7.1.2 Pharmacodynamique
Bien qu'on admette que le mécanisme d'action
antiparasitaire des antimoniés corresponde
essentiellement à une réaction avec les groupements
sulfhydryles, cette supposition n'est pas prouvée
notamment pour les composés pentavalents.
Etant donné que les antimoniés pentavalents n'ont pas
d'action parasiticide directe sur les leishmanies,
certains auteurs (Giroud & Mathé, 1978) pensent que la
différence d'activité in vitro et in vivo de ces
produits est due à une réduction en forme trivalente.
7.2 Toxicité
7.2.1 Données chez l'homme
7.2.1.1 Adulte
Les signes de mauvaise tolérance aux
sels pentavalents d'antimoine apparaissent à
partir de 30 mg/kg/injection et paraissent
constants à partir de 40 mg/kg.
7.2.1.2 Enfant
Les signes de mauvaise tolérance aux
sels pentavalents d'antimoine apparaissent à
partir de 30 mg/kg/injection et paraissent
constants à partir de 40 mg/kg.
7.2.2 Données animales
L'atteinte rénale a été étudiée chez le rat par
Veiga et Khanam (1990): ils ont constaté qu'en
administrant une dose de 30mg/100 g/jour de sels
pentavalents d'antimoine pendant 30 jours, il y a
apparition de troubles de la concentration urinaire;
ceci disparait à l'arrêt de la stibothérapie. Selon
les mêmes auteurs, une nécrose tubulaire aiguë a été
observée chez des rats auxquels on a administré 200
mg/100 g/jour de stibogluconate de sodium.
7.2.3 Données in vitro
Pas de données disponibles.
7.3 Carcinogénicité
Il n'existe pas de données de carcinogénèse positive
chez l'animal.
7.4 Tératogénécité
L'antimoine ne semble pas tératogène expérimentalement
(Dally, 1984).
7.5 Mutagénicité
Pas de données disponibles.
7.6 Interactions
Les auteurs n'ont pas noté d'interaction médicamenteuse
avec le stibogluconate de sodium (Dally, 1984).
7.7 Principaux effets secondaires
- Accidents de la stibiointolérance qui survient surtout
au début du traitement par les sels pentavalents d'antimoine,
à type d'ascension thermique, vomissements, toux quinteuse.
Des arthralgies sont recontrées de même qu'une éruption.
L'origine de ces effets n'est pas univoque; pour certains
auteurs ce sont des accidents d'allergie à l'antimoine, pour
d'autres, il s'agit de troubles liés à la lyse des parasites.
- Un cas de pancréatite a été rapporté chez un patient traité
par le stibogluconate de sodium (Donovan & White, 1990).
- Troubles hématologiques:
* une anémie hémolytique auto-immune a été
diagnostiquée chez un patient traité par l'antimoniate de
méglumine à la dose de 0,1 mg/kg pendant 5 jours (Giroud &
Mathé, 1978).
* un cas d'agranulocytose est apparu au 6ème jour du
traitement par l'antimoniate de méglumine chez un enfant
(Bourrée & Dulac, 1977).
- Réactions allergiques: l'apparition d'une éruption
érythémateuse quelques heures après le début du traitement
fait évoquer un mécanisme immunoallergique.
8. EXAMENS BIOLOGIQUES ET TOXICOLOGIQUES
9. EFFETS CLINIQUES
9.1 Intoxication aigue
9.1.1 Ingestion
Pas de données disponibles.
9.1.2 Inhalation
Pas de données disponibles.
9.1.3 Exposition cutanée
Pas de données disponibles.
9.1.4 Contact oculaire
Pas de données disponibles.
9.1.5 Voie parentérale
Une ascension thermique, des vomissements, une
toux quinteuse, des arthralgies peuvent se voir chez
le patient, au début du traitement.
9.1.6 Autres
Pas de données disponibles.
9.2 Intoxication chronique
9.2.1 Ingestion
Pas de données disponibles.
9.2.2 Inhalation
Pas de données disponibles.
9.2.3 Exposition cutanée
Un eczéma, un érythème diffus peuvent
apparaitre chez le personnel traitant, prouvé par
tests épicutanés.
9.2.4 Oculaire
Pas de données disponibles.
9.2.5 Voie parentérale
Il s'agit de la stibio-intoxication. Elle
apparait en cours de traitement ou même après son
arrêt. Elle est due à une posologie excessive. Il peut
s'agir:
- d'un ictère
- d'une insuffisance rénale aigue anurique ou à
diurèse conservée
- de troubles neurologiques dus à une hémorragie
cérébro méningée
- de troubles cardiaques avec bradycardie et troubles
de la repolarisation
- d'une anémie hémolytique.
9.2.6 Autres
Pas de données disponibles.
9.3 Evolution, pronostic, cause du décès
Au début du traitement par les sels pentavalents
d'antimoine, les signes de stibio-intolerance peuvent
apparaitre (fièvre, toux quinteuse, arthralgies). Ils
précèdent l'apparition de troubles plus sévères (ictère,
insuffisance rénale aigue, hémorragie cérébro méningée et
troubles cardiaques) pouvant conduire au décès.
9.4 Description analytique des effets cliniques
9.4.1 Cardiovasculaire
- Modification de l'électrocardiogramme:
inversion de l'onde T, allongement de QT (ces signes
disparaissent à l'arrêt du traitement par les sels
d'antimoine).
- Bradycardie.
- Myocardite
- Choc cardiogénique.
- Mort subite.
- La phlébite complique parfois l'administration intra
veineuse du stibogluconate de sodium.
9.4.2 Respiratoires
Toux quinteuse.
9.4.3 Neurologiques
9.4.3.1 Système nerveux central
Hémorragie cérébroméningée.
9.4.3.2 Système nerveux périphérique
Des polynévrites peuvent s'observer
tardivement (Ranque & Quirlici, 1986).
9.4.3.3 Système nerveux autonome
Pas de données disponibles.
9.4.3.4 Muscles squelettiques et muscles lisses
Pas de données disponibles
9.4.4 Gastro-intestinaux
Nausées, vomissements et diarrhées peuvent
apparaitre surtout au début du traitement.
9.4.5 Hépatiques
Les antimoniés peuvent provoquer une cytolyse
hépatique (les taux de transaminases peuvent atteindre
25 fois la normale) et/ou un ictère.
9.4.6 Urinaires
9.4.6.1 Rénaux
Atteinte rénale tubulaire et/ou glomérulaire.
9.4.6.2 Autres
Pas de données disponibles.
9.4.7 Système endocrinien et de la reproduction
Un cas de pancréatite a été rapporté chez un
patient traité par le stibogluconate de sodium
(Donovan & White, 1990).
9.4.8 Dermatologiques
Eruptions cutanées diverses.
9.4.9 Oculaires et ORL: effets locaux
Epistaxis.
9.4.10 Hématologiques
Les sels pentavalents d'antimoine sont
responsables de troubles hémorragiques plus rarement
d'anémie hémolytique.
Un cas d'agranulocytose est apparu au 6ème jour du
traitement par l'antimoniate de méglumine chez un
enfant.
9.4.11 Immunologiques
Pas de données disponibles.
9.4.12 Métaboliques
9.4.12.1 Troubles acido-basiques
Pas de données disponibles.
9.4.12.2 Troubles hydroélectrolytiques
Pas de données disponibles.
9.4.12.3 Autres
Pas de données disponibles.
9.4.13 Réactions allergiques
Choc anaphylatique (rare).
9.4.14 Autres signes cliniques
9.4.15 Risques particuliers: grossesse, allaitement,
déficits enzymatiques
Il n'a pas été noté d'effets indésirables au
niveau du foetus (Compendium, 1991, 1992).
L'antimoine peut se retrouver dans le lait maternel.
Il en résulte que la femme traitée ne doit pas
allaiter (Compendium, 1991, 1992).
9.5 Autres
Pas de données disponibles.
9.6 Résumé
10. TRAITEMENT
10.1 Principes généraux
Ils consistent en:
- Arrêt du médicament dès qu'il y a apparition des signes de
la stibio intolérance.
- Traitement symptomatique des différentes perturbations.
- Traitement antidotique (chélation).
10.2 Traitement symptomatique et spécifique
- L'arret du médicament suffit dans les incidents
simples.
- Maintien d'un équilibre hydro électrolytique.
- Correction d'un état de choc.
- Assistance respiratoire éventuelle.
- Traitement des troubles du rythme.
- Epuration extra rénale en cas d'insuffisance rénale.
10.3 Décontamination
Pas de données disponibles.
10.4 Epuration
Pas de données disponibles.
10.5 Traitement antidotique
10.5.1 Adultes
- L'emploi du BAL (ou 2,3, Dimercapto-1-
propanol) est proposé comme chélateur; il est
administré selon le schéma suivant par voie
intramusculaire profonde: 3 mg/kg/6 heures le premier
jour, 3 mg/kg/12 heures le deuxième jour, 3 mg/kg/24
heures le troisième jour. Cependant son intérêt est
actuellement contesté pour deux raisons: sa forte
toxicité (réaction d'intolérance, poussées
hypertensives), et il ne peut être utilisé en cas
d'insuffisance rénale aigue nécessitant l'épuration
extra rénale car le complexe BAL-antimoine ne dialyse
pas.
- Plus récement un nouveau chélateur a été proposé, il
s'agit du DMSA (ou acide 2,3,dimercapto-succinique),
son efficacité expérimentale est égale à celle du BAL.
Il est hydrosoluble, administré per os à la dose de 20
à 40 mg/kg/jour en 3 prises pendant 7 jours.
Sa toxicité expérimentale est 30 fois moindre que
celle du BAL.
10.5.2 Enfants
cf.10.5.1
10.6 Discussion des modalités thérapeutique
11. ILLUSTRATION PAR DES CAS CLINIQUES
11.1 Cas cliniques de la littérature
- Une femme agée de 70 ans, porteuse d'une leishmaniose
cutanée est traitée par une cure de Glucantime(R) à la dose
d'une injection par jour (au début 2 ampoules/jour puis 3
ampoules/jour puis 4 ampoules/jour). Ce traitement est mal
supporté avec des lipothymies au moment des injections et
l'apparition au cours du traitement de troubles associant
asthénie, dyspnée, ictère et fièvre. 17 jours après le début
du traitement et 3 jours après son arrêt, la malade présente
une dyspnée aiguë, un ictère, une fièvre à 39 °C. Ces
troubles s'aggravent avec apparition d'un état de choc avec
anurie et troubles de la repolarisation. Le décès survient
malgré la réanimation (Blanc et coll., 1980).
- Un enfant agé de 23 mois est hospitalisé pour leishmaniose
viscérale. Un traitement par le Glucantime(R) à dose
progressivement croissante est entrepris. Un rash
érythémateux apparait au 2ème jour de traitement ainsi qu'une
fièvre et des petites ulcérations au niveau des lèvres.
L'étude hématologique révèle l'installation progressive d'une
agranulocytose. Le traitement est interrompu à J7. Dès le
lendemain la neutropénie disparait progressivement. Le relais
est pris par la Lomédine(R) qui est bien tolérée. Revu 8 mois
plus tard, l'enfant est guéri et n'a présenté aucun incident
hématologique (Bourrée et Dulac, 1977).
12. INFORMATIONS COMPLEMENTAIRES
12.1 Mesures préventives spécifiques
- respecter la posologie progressive.
- surveiller les paramètres suivants: température, TA,
transaminaes, urée sanguine, ECG pour détecter les signes
d'intolérance.
- Toutes anomalies cliniques ou biologiques doivent faire
suspendre le traitement qui ne peut être repris qu'après
normalisation des paramètres.
12.2 Autres
Pas de donnée
13. BIBLIOGRAPHIE
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14. AUTEURS, LECTEURS, DATES, ADRESSES, MISES A JOUR
Auteurs:Dr K. Charbagi, Dr N. Ben Salah, Dr M. Yacoub
Centre Anti-Poisons de Tunis
10 Rue Raspail
1008 Monfleury
Tunis
Tunisie
Date: juillet 1992
1er Groupe d'acceptation: N Ben Salah, V Danel, J
Jouglard (coordinateur), M
Mostin, A Ramialilarisoa
Date: septembre 1992
2ème Groupe d'acceptation: N Ben Salah, A Jaeger,
L Lefebvre, M Mostin, C Pulce
Date: septembre 1993
Edition finale: MO Rambourg Schepens
Date: août 1998