Glycyrrhiza glabra L.
Glycyrrhiza glabra
International Programme on Chemical Safety
Poisons Information Monograph 249
Plant
1. NOM
1.1 Nom scientifique
Glycyrrhiza glabra L.
1.2 Famille
Légumineuses, papilionacées
Leguminosae, papilionoideae
1.3 Nom(s) commun(s) et synonyme(s)
Réglisse; Liquorice (anglais)
2. RESUME
2.1 Principaux risques et organes cibles
La réglisse, consommée à doses excessives de façon
prolongée, entraine une inhibition de la 11-béta-
hydroxystéroide déshydrogénase rénale et hépatique qui
catalyse la transformation du cortisol en cortisone. Ce
blocage est le point de départ d'un pseudo-
hyperaldostéronisme primaire avec apparition d'une
hypertension artérielle (HTA), d'oedèmes, d'une hypokaliémie
souvent menaçante, d'une inversion du rapport
sodium/potassium urinaire et d'une alcalose métabolique. Un
effondrement de la rénine et de l'aldostérone plasmatique
complètent le tableau. Des complications peuvent survenir
telles qu'accidents vasculaires lors d'à-coups tensionnels,
rhabdomyolyse hypokaliémique avec tétraparésie.
2.2 Résumé des signes cliniques
Le pseudo-hyperaldostéronisme primaire induit par la
consommation chronique de réglisse se traduit par une
hypertension artérielle en général peu élevée, permanente,
mais dont le traitement classique est le plus souvent
inefficace voire dangereux. Cette HTA est associée à des
oedèmes, et à des signes cliniques relatifs à l'hypokaliémie.
Cette hypokaliémie peut être la manifestation prédominante
voire exclusive de l'intoxication par la réglisse chez les
sujets alcooliques chroniques. Elle peut favoriser
l'apparition de troubles du rythme cardiaque.
2.3 Diagnostic
Le diagnostic est basé sur l'anamnèse et sur
l'apparition de signes de pseudo-hyperaldostéronisme:
hypertension artérielle, oedèmes, crampes, paresthésies,
faiblesse musculaire. Biologiquement on retrouve une
hypokaliémie constante; une hypernatrémie, reflet de la
rétension hydro-sodée, peut être associée de façon
inconstante, ainsi qu'une alcalose métabolique. L'activité
rénine plasmatique est effondrée, les taux de cortisol
restent normaux avec un respect du rythme circadien et
l'aldostérone est le plus souvent basse. L'augmentation des
enzymes musculaires (créatine phosphokinase) révèle une
rhabdomyolyse d'origine hypokaliémique.
Dans les urines on note une diminution de la natriurèse et
une fuite potassique. L'aldostéronurie est en revanche
augmentée.
2.4 Premiers gestes et principes de traitement
L'arrêt de l'intoxication détermine un retour à la
normale de la tension artérielle dans le mois qui suit.
Le traitement d'une hypokaliémie doit être effectué dès que
possible par une recharge prudente en sels de potassium.
Un traitement symptomatique par une spironolactone peut
améliorer les troubles hydro-électrolytiques.
2.5 Parties toxiques
Racines.
2.6 Toxines principales
Glycyrrhizine: association de sels de calcium, potassium
de l'acide glycyrrhizinique (Delbarre, 1956; Lutomski et al.,
1991).
3. CARACTERISTIQUES
3.1 Description de la plante
3.1.1 Caractéristiques essentielles permettant
l'identification
Plante herbacée arbustive de 1 à 2 m de haut,
vivace par une longue racine cylindrique traçante,
émettant des stolons pouvant atteindre 1,5 à 1,8 m.
Les feuilles sont alternes, constituées par 4 à 8
paires de folioles de couleur vert jaunâtre. Les
fleurs sont en grappes de 10 à 15 cm de long, pourpres
ou violettes, mesurant environ 10 mm. Les fruits sont
des gousses linéaires, oblongues, aplaties, de 15 à 30
mm de long, parfois hérissées de poils, contenant 2 à
4 graines réniformes (Morton, 1977).
3.1.2 Habitat
On peut la rencontrer dans les prairies, les
bois, sur le bord des fossés, les milieux humides;
cependant la plante préfère les biotopes secs, comme
la garrigue.
3.1.3 Aire de répartition géographique
Sud et centre de l'Europe, pourtour
méditerranéen
Moyen Orient
Introduite en Afrique du Nord, Australie et Amérique
du Nord
(Morton, 1977).
3.2 Parties toxiques de la plante
Racines.
3.3 Toxine(s)
3.3.1 Nom(s)
La glycyrrhizine, présente dans la réglisse à
raison de 5 à 20 %, est responsable de ses effets
toxiques (Delbarre, 1956; Morton, 1977).
3.3.2 Description, structure chimique, stabilité
La glycyrrhizine (ou acide glycyrrhizinique)
est un glucoside saponine-like qui libère par
hydrolyse deux molécules d'acide glucuronique et une
molécule d'acide glycyrrhétinique (ou acide
glycyrrhétique).
L'acide glycyrrhétinique est un triterpène dont les
effets sont proches de la désoxycorticostérone et de
l'aldostérone (Morton, 1977).
3.3.3 Autres caractéristiques physico-chimiques
La glycyrrhizine possède un pouvoir sucrant
équivalent à 50-200 fois celui du saccharose (Lutomski
et al., 1991).
3.4 Autres substances chimiques
Flavonoides: liquiritine, liquiritigénine,
isoliquiritine et isoliquiritigénine, responsables de la
couleur jaune de la glycyrrhizine.
Dérivés coumariniques: herniarine et umbelliférone.
Glycosides: liquiritoside et isoliquiritoside.
L'ensemble de ces trois types de substances participerait à
l'activité anti-ulcéreuse (Morton, 1977).
4. UTILISATIONS/CIRCONSTANCES DE L'INTOXICATION
4.1 Utilisation
4.1.1 Utilisations
4.1.2 Description
La racine de réglisse est volontiers mâchée
pour son goût sucré à l'arôme caractéristique. Les
utilisations les plus fréquentes se font sous la forme
de racines (tisanes dans les dyspepsies), d'extrait
aqueux (édulcorant, aromatisant des médicaments,
fabrication du pastis avec ou sans alcool), de poudre
soluble (boissons, bonbons, pastilles en renfermant de
5 à 22 %, chewing-gums, tabac à mâcher).
En thérapeutique, la réglisse entre dans la
composition de sirops antitussifs pour ses propriétés
expectorantes et antiinflammatoires, et dans la
préparation de médicaments anti-ulcéreux (Morton,
1977).
4.2 Facteurs de risque de l'intoxication
Les circonstances d'intoxication sont le plus souvent
involontaires et résultent d'un usage prolongé de réglisse.
Cette surconsommation est favorisée chez certains individus
interrompant volontairement une toxicomanie tabagique ou
éthylique. Ces sujets consomment quotidiennement des
confiseries à base de réglisse ou des boissons dites « pastis
sans alcool », édulcorées à la réglisse (Jouglard, 1977).
Enfin des boissons au goût de réglisse sont souvent
consommées dans les pays méditerranéens
(Antésite(R)).
4.3 Zones géographiques à risque
Essentiellement dans les pays où pousse la réglisse ou
dans les pays importateurs de produits à base de
réglisse.
5. VOIES D'ENTREE
5.1 Voie orale
C'est la voie exclusive de cette intoxication chronique.
Les manifestations cliniques apparaissent en général après
une ingestion chronique d'au moins 2 à 7 g d'acide
glycyrrhizinique par jour pendant plusieurs mois (Jenny et
al., 1961). Mais des signes infra-cliniques ont été décrits
lors d'une consommation de glycyrrhizine allant de 100 à 200
g par jour pendant une semaine (Epstein et al., 1977).
5.2 Inhalation
Pas de données.
5.3 Contact cutané
Pas de données.
5.4 Contact oculaire
Pas de données.
5.5 Voie parentérale
Pas de données.
5.6 Autres
Pas de données.
6. TOXICOCINETIQUE
6.1 Absorption selon la voie d'administration
Dans une étude rapportée par Terasawa et al., (1986) le
pic plasmatique de la glycyrrhizine est atteint à la 4°
heure, après l'ingestion d'une décoction de réglisse
contenant 113 mg de glycyrrhizine; chez certains sujets, le
pic plasmatique de l'acide glycyrrhétique est atteint en 24
heures.
Dans une autre étude, le pic plasmatique est atteint en 8 à
14 heures (Lutomski et al., 1991). L'absorption et
l'excrétion de la glycyrrhizine sont sujets à de grandes
variations interindividuelles (Terasawa et al., 1986).
6.2 Distribution selon la voie d'administration
L'acide glycyrrhétique est lié aux proteines
plasmatiques (Lutomski et al., 1991).
6.3 Demi-vie selon la voie d'administration
Pas de données.
6.4 Métabolisme
Chez l'homme, la glycyrrhizine est métabolisée par la
flore intestinale. L'acide glycyrrhizinique libère par
hydrolyse deux molécules d'acide glucuronique et une molécule
d'acide glycyrrhétinique (Lutomski et al., 1991).
6.5 Elimination selon la voie d'administration
Chez le rat, l'acide glycyrrhétinique est excrété
principalement dans la bile et éliminé dans les fécès
(Lutomski et al., 1991).
Pour Terasawa et al. (1986), l'excrétion urinaire de l'acide
glycyrrhétinique représente seulement 2 % de la dose ingérée;
elle est totale en 48-96 heures.
7. TOXICOLOGIE
7.1 Mode d'action
L'intoxication par la réglisse entraine un pseudo-
hyperaldostéronisme primaire qui se manifeste par une
hypertension artérielle avec une hypernatrémie, une
hypokaliémie, une activité rénine plasmatique effondrée et
une hyperaldostéronurie.
L'acide glycyrrhizinique et son dérivé hydroxylé, l'acide
glycyrrhétinique entrainent une freination globale du système
rénine-angiotensine-aldostérone par un mécanisme d'inhibition
enzymatique de la 11-béta-hydroxystéroide déshydrogénase
hépatique et rénale (Epstein et al., 1977; Farese et al.,
1991).
Cette enzyme fait partie du complexe enzymatique de la 11-
béta-hydroxystéroide-déshydrogénase, et agit de concert avec
la 11-oxoréductase pour catalyser la transformation des 11-
corticostéroïdes (cortisol et corticostérone) en 11-
oxostéroides (cortisone et 11-déhydrocorticostérone) (Monder
et al., 1989).
Le résultat de l'inhibition élective de la 11-béta-
hydroxystéroide déshydrogénase rénale est une accumulation de
cortisol dans le rein, qui a une action stimulante sur les
récepteurs de type I de l'aldostérone (Stewart et al.,
1987).
L'acide glycyrrhétinique a certes une affinité pour les
récepteurs minéralocorticoides mais celle-ci est de 10-4 par
rapport à l'aldostérone. Par ailleurs l'intégrité de la
glande surrénale est nécessaire à l'activité de la réglisse,
et son utilisation thérapeutique dans la maladie d'Addison
n'est efficace qu'en association avec de la cortisone ou de
l'hydrocortisone. La dexaméthasone exerce une activité
antiminéralocorticoïde chez les sujets prenant de l'acide
glycyrrhétinique.
Ces éléments semblent confirmer l'action inhibitrice de la
réglisse au niveau de la 11-béta-hydroxystéroide
déshydrogénase rénale plutôt qu'une activité directe
minéralocorticoide (Farese et al., 1991).
L'acide glycyrrhétinique possède des propriétés
antiinflammatoires, estrogéniques, antibactériennes et
antivirales (Lutomski et al., 1991).
7.2 Toxicité
7.2.1 Données chez l'homme
7.2.1.1 Adulte
Le seuil toxique généralement admis
serait de 1 g de glycyrrhizine par jour
pendant plusieurs mois (Lutomski et al.,
1991). Cependant certains auteurs ont décrit
des effets toxiques pour des doses comprises
entre 350 et 500 mg de glycyrrhizine par jour
(Jouglard, 1977; Cereda et al., 1983).
Dans une étude expérimentale menée sur 14
volontaires sains, recevant des doses
quotidiennes de 100 à 200 g de réglisse
(concentration en glycyrrhizine non précisée)
sur une durée d'une à quatre semaines, la
kaliémie de 11 sujets avait chuté dans un
intervalle de 0,7 à 1,4 mEq/L (Epstein et
al., 1977).
Aux Pays Bas, le Bureau d'Information sur la
Nutrition recommandait en 1988 de ne pas
dépasser la dose de 150 mg par jour, ceci
correspondant à la consommation de 20 à 60 g
de réglisse (Lutomski et al.,
1991).
7.2.1.2 Enfant
Un déficit congénital en 11-béta-
déshydrogénase entraine chez l'enfant une
forme rare d'hypertension avec aldostéronémie
effondrée (AME: Apparent Mineralocorticoid
Excess) (Ulick et al., 1979), avec des
symptômes identiques à ceux notés dans
l'intoxication chronique à la réglisse
(Monder et al., 1989).
7.2.2 Données chez l'animal
Les études faites sur le rat montrent le mêmes
effets que chez l'homme, sauf chez les animaux
surrénalectomisés chez qui l'acide glycyrrhétinique
n'a pas d'effet toxique.
Monder et al (1989) ont montré grâce à des études
faites sur des rats, que l'acide glycyrrhizinique est
environ 200 fois plus inhibiteur de la 11-béta-
déshydrogénase rénale que son dérivé hydroxylé,
l'acide glycyrrhétinique. Des concentrations
nanomolaires sont suffisantes pour bloquer l'oxydation
de la corticostérone (Monder et al., 1989).
7.2.3 Données in vitro
Pas de données
7.3 Carcinogénicité
L'administration prolongée de glycyrrhizinate de sodium
chez la souris à la dose de 0,3 % dans l'eau de boisson n'a
pas montré une augmentation de la mortalité ni de l'incidence
des cancers (Lutomski et al., 1991).
7.4 Tératogénicité
Pas de données
7.5 Mutagénicité
Pas de données
7.6 Interactions
Pas de données
8. ANALYSES TOXICOLOGIQUES ET EXAMENS BIOCHIMIQUES
8.1 Echantillonage
8.1.1 Prélèvement de spécimens et d'échantillons
8.1.1.1 Analyses toxicologiques
Les racines de réglisse peuvent être
prélevées sans précaution particulière.
8.1.2 Stockage des spécimens et échantillons de laboratoire
8.1.2.1 Analyses toxicologiques
Les racines peuvent être séchées.
8.1.3 Transport des spécimens et échantillons de laboratoire
8.1.3.1 Analyses toxicologiques
Le transport de racines séchées ne
nécessite pas de précaution particulière.
8.2 Analyses toxicologiques et interprêtation
8.2.1 Test sur le(s) élément(s) toxique(s) des échantillons
8.2.2 Tests sur les spécimens biologiques
8.3 Examens biomédicaux et interprêtation
8.3.1 Analyse biochimique
8.3.1.1 Sang, plasma ou sérum
Une étude de l'équilibre hydro-
électrolytique est nécessaire pour
diagnostiquer une hypokaliémie, constante et
importante, et une hypernatrémie non
obligatoire.
L'activité rénine plasmatique est effondrée,
les taux de cortisol restent normaux avec un
respect du rythme circadien et l'aldostérone
est le plus souvent basse.
L'étude des enzymes musculaires (créatine
phospho kinase) doit rechercher une possible
rhabdomyolyse, surtout chez l'alcoolique.
8.3.1.2 Urine.
Le dosage des électrolytes urinaires
montre une diminution de la natriurèse et une
fuite potassique freinée par l'administration
de spironolactones.
L'aldostéronurie est augmentée.
8.3.2 Analyse des gaz du sang artériel
Il existe souvent une alcalose métabolique
associée aux troubles ioniques.
8.3.3 Analyse hématologique
8.3.4 Interprétation des examens biochimiques
8.4 Autres examens biochimiques (diagnostiques) et interprétation
8.5 Interprétation globale de l'ensemble des analyses et
examens toxicologiques
8.6 References
9. SIGNES CLINIQUES
9.1 Intoxication aigue
9.1.1 Ingestion
Pas de données
9.1.2 Inhalation
Pas de données
9.1.3 Contact cutané
Pas de données
9.1.4 Contact oculaire
Pas de données
9.1.5 Voie parentérale
Pas de données
9.1.6 Autre
Pas de données
9.2 Intoxication chronique:
9.2.1 Ingestion
L'absorption d'ingrédients à base de réglisse,
à raison d'au moins 2 g de glycyrrhizine par jour
pendant plusieurs mois, réalise un tableau de pseudo-
hyperaldostéronisme primaire (Jenny et al., 1961).
Celui-ci se manifeste en premier lieu par une
hypertension artérielle et des oedèmes et se poursuit
par des manifestations d'hypokaliémie (paresthésies,
crampes, voire rhabdomyolyse, syndrome polyuro-
polydipsique par néphropathie kaliopénique, troubles
de la repolarisation).
Chez l'alcoolique chronique les manifestations
neurologiques liées à l'hypokaliémie peuvent
apparaitre au premier plan.
9.2.2 Inhalation
Pas de données
9.2.3 Contact cutané
Pas de données
9.2.4 Contact oculaire
Pas de données
9.2.5 Voie parentérale
Pas de données
9.2.6 Autre
Pas de données
9.3 Evolution, prognostic, cause du décès
L'évolution est généralement favorable en un mois après
l'arrêt de l'intoxication. Cependant la suppression de
l'activité de l'axe rénine-aldostérone peut persister
plusieurs mois après l'arrêt de l'intoxication (Farese et
al., 1991).
L'hypokaliémie peut être assez importante et brutale pour
mettre en jeu le pronostic vital avec des troubles du rythme
cardiaque.
9.4 Description analytique des signes cliniques
9.4.1 Cardio-vasculaires
L'hypertension artérielle est en général peu
élevée, permanente, et touche à la fois la maxima et
la minima. Elle peut être rarement paroxystique et
engager le pronostic vital. Le retentissement est
souvent minime mais le traitement classique est le
plus souvent inefficace et les diurétiques peuvent
être dangereux en augmentant la fuite potassique
urinaire induite par l'intoxication.
Une prise de poids et des oedèmes (notamment au niveau
du visage et des malléoles) dus à la rétention hydro-
sodée, accompagnent volontiers l'hypertension
artérielle.
Des signes cardiaques relatifs à l'hypokaliémie
peuvent aggraver le pronostic de l'intoxication, avec
des troubles de la repolarisation (aplatissement de
l'onde T, élargissement de l'espace QT), des
extrasystoles ventriculaires ou des torsades de
pointe.
9.4.2 Respiratoires
Pas de données
9.4.3 Neurologiques:
Ils sont en relation avec une kaliopénie et
réalisent des crampes, des crises tétaniques, des
paresthésies pouvant évoluer vers la paralysie
notamment chez l'alcoolique chronique; une
rhabdomyolyse peut également apparaitre.
9.4.4 Gastro-intestinaux
Pas de données
9.4.5 Hépatiques
Pas de données
9.4.6 Urinaires
9.4.6.1 Rénaux
Un syndrome polyuro-polydipsique
peut apparaitre, lié à une néphropathie
kaliopénique.
9.4.6.2 Autres
Pas de données
9.4.7 Système endocrinien et de la reproduction
Le tableau réalise un "pseudo-syndrome de Conn"
mais avec un effondrement de la rénine et de
l'aldostérone.
9.4.8 Dermatologiques
Pas de données
9.4.9 Yeux et sphère ORL
Pas de données
9.4.10 Hématologiques
Pas de données
9.4.11 Immunologiques
Pas de données
9.4.12 Métaboliques
9.4.12.1 Troubles acido-basiques
Une alcalose métabolique survient
conjointement aux troubles métaboliques et
participe à l'hypokaliémie.
9.4.12.2 Troubles hydro-électrolytiques
Ils sont dominés par une
hypokaliémie constante, quelquefois
menaçante, avec une fuite urinaire de
potassium. Il peut également exister une
hypernatrémie, inconstante, qui est le reflet
de la rétention hydro-sodée. Elle est
associée à une diminution de la
natriurèse.
9.4.12.3 Autres
Une élévation des enzymes
musculaires peut être le reflet d'une
rhabdomyolyse.
9.4.13 Réactions allergiques
Pas de données
9.4.14 Autres signes cliniques
Pas de données
9.4.15 Risques particuliers: grossesse, allaitement, déficits
enzymatiques: Inconnu
L'hypertension induite pourrait menacer le
déroulement de la grossesse.
9.5 Autres
Les alcooliques chroniques développent plus fréquemment
des signes neurologiques d'hypokaliémie que les non-buveurs.
L'hypertension artérielle peut, chez ces sujets, passer au
second plan sur le plan de la symptomatologie.
10. TRAITEMENT
10.1 Principes généraux
L'arrêt de l'intoxication détermine un retour à la
normale de l'hypertension artérielle dans le mois qui suit.
Dans le cas contraire, une autre étiologie à l'hypertension
est à rechercher.
Un traitement symptomatique par une spironolactone peut
améliorer les troubles hydro-électrolytiques.
10.2 Maintien de fonctions vitales et traitement symptomatique
Le traitement d'une hypokaliémie menaçante doit être
effectué par une recharge prudente en sels de potassium.
Un traitement symptomatique par une spironolactone peut
améliorer les troubles hydro-électrolytiques.
En cas d'insuffisance rénale aiguê secondaire à la
rhabdomyolyse, une alcalinisation des urines doit être
entreprise sous couvert d'une recharge potassique (Mourad et
al., 1979).
10.3 Décontamination
Arrêt de la consommation
10.4 Epuration
Non applicable
10.5 Antidote
10.5.1 Adulte
Pas de données
10.5.2 Enfant
Pas de données
10.6 Discussion des modalités thérapeutiques
Pas de données
11. ILLUSTRATION PAR DES CAS CLINIQUES
11.1 Cas cliniques issus de la littérature
Massari et al (1986) rapportent le cas de deux anciens
alcooliques qui ont présenté une intoxication au pastis sans
alcool (riche en réglise) à la dose de 200 et 350 mg d'acide
glycyrrhizinique respectivement. Tous deux ont présenté dans
les deux mois qui suivirent une HTA avec des manifestations
neurologiques et cardiaques d'hypokaliémie, une alcalose
métabolique, une rhabdomyolyse. La rénine et l'aldostérone
plasmatique étaient effondrés. Le traitement substitutif et
l'arrêt de l'intoxication ont permis une guérison en moins de
trois semaines.
Sundaram & Swaminathan (1981) rapportent un cas de myopathie
sévère après ingestion de 500 g de réglisse par semaine
pendant plusieurs années. Une femme de 33 ans est admise à
l'hopital pour des douleurs et une faiblesse musculaire
croissantes évoluant depuis 4 semaines. Deux semaines avant
l'admission, elle note l'apparition d'un oedème des chevilles
pour lequel elle reçoit un diurétique (bendrofluazide). A
l'admission, la patiente est incapable de se tenir debout, ni
de lever la tête, les bras ou les jambes. Les réflexes
ostéotendineux sont absents. La tension artérielle est à
180/100 mm Hg. Les examens biologiques révèlent une
hypokaliémie, une alcalose et une augmentation des CPK. L'ECG
est normal; l'électromyogramme confirme la myopathie. Le
déficit total de l'organisme en potassium est estimé à 20 %.
La patiente reçoit 64 mEq de potassium par jour. La force
musculaire s'améliore dès les 48 premières heures de
traitement, malgré l'hypokaliémie persistante. L'aldostérone
plasmatique mesurée 2 mois plus tard est normale. Les auteurs
soulignent que la sévérité de la faiblesse musculaire n'est
pas corrélée au degré d'hypokaliémie.
12. INFORMATIONS COMPLEMENTAIRES
12.1 Mesures spécifiques préventives
La consommation de ce produit devrait être contre-
indiquée chez les sujets souffrant d'une insuffisance
hépatique ou rénale.
12.2 Autres
Une mise en garde devrait figurer sur les produits
contenant de la réglisse.
13. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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Monder C, Stewart PM, Lakshmi V, Valentino R, Burt D, Edwards CRW
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14. AUTEUR(S), DATE(S), ADRESSE COMPLETE
Auteurs: R Bédry, J Jouglard
Centre Anti-Poisons de Marseille, Hopital
Salvator
249 Boulevard de sainte Marguerite, 13009
Marseille, FRANCE
21 octobre 1991
1° Groupe de révision: R Bédry, R Merad, J Pronczuk, V Murray
13 novembre 1991
2° Groupe de révision: L de Haro, J Jouglard, H Persson
24 février 1994
Edition finale: MO Rambourg Schepens
Novembre 1997